Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und
der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 025/025 Entwicklungsstufe: 1 + IDA

Ependymome im Kindes- und Jugendalter

1. Definition und Basisinformation
Die Ependymome setzen sich vorwiegend zusammen aus neoplastischen Ependymzellen. Sie treten vorwiegend in den ersten beiden Lebensdekaden auf. Unter den primären intrakraniellen Tumoren sind die Ependymome mit einer Häufigkeit von 10% im Kindesalter vertreten. Die Inzidenz beträgt ca. 0,2/100000 Kinder jährlich. Die Ependymome entstehen überwiegend im Bereich der ependymalen Auskleidung der Ventrikel. Sie sind in allen Hirnkammern, dem Aquädukt und dem Spinalkanal anzutreffen. Annähernd 2/3 sind infratentoriell lokalisiert. Prädilektionsstelle ist die hintere Schädelgrube im IV. Ventrikel häufig mit Ausbreitung in den Kleinhirnbrückenwinkel, den Hirnstamm und bis zum oberen Halsmark. Eine Ausbreitung kann innerhalb des ZNS entlang der Liquorwege erfolgen. Die Häufigkeit einer primären Metastasierung wird sehr unterschiedlich angegeben und lag zwischen 2 und 30%.

2. Klassifikation und Stadieneinteilung
Die Malignitätsskala erstreckt sich von differenzierten, langsam, wachsenden Tumoren der WHO-Grade I und II bis hin zur anaplastischen Variante (WHO-Grad III).
Eine TM-Stadieneinteilung ist in Deutschland nur eingeschränkt gebräuchlich und wurde von Chang et al. für Hirntumoren angepasst (1). Prognostisch bedeutsam sind der Nachweis eines Resttumors nach der Primäroperation mittels MRT/CT und der Nachweis von Metastasen (s. Tabelle 1).

Tabelle 1. M-Stadieneinteilung (1).

M-Stadium
M0 Kein Anhalt für Streuung
M1 Mikroskopischer Tumorzellnachweis im Liquor
M2 Mikroskopische Metastasen intrakraniell
M3 Makroskopische Metastasen spinal
M4 Metastasen außerhalb des ZNS

Klassifikation gemäß WHO, ICD-10 Code und ICD-O-3-M Code

3. Subependymom (Grad I°)
D43.2 M9383/1
4. Myxopapilläres Ependymom (Grad I°)
D43.2 M9394/1
5. Ependymom (Grad II°)
C71.9 M9391/3
6. Anaplastisches Ependymom (Grad III°)
C71.9 M9392/3

7. Leitsymptome
Generelle Leitsymptome der Hirntumoren siehe Kapitel J 1, Leitsymptome und Diagnostik der Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter (Seite 479).

8. Diagnostik
Diagnostik der Hirntumoren siehe Kapitel J 1, Leitsymptome und Diagnostik der Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter (Seite 479).

Histopathologische Diagnostik
Makroskopisch imponieren Ependymome als gräuliches, weiches Gewebe mit oder auch ohne Zysten, Nekrosen oder Einblutungen. Die histopathologische Diagnose wird vom lokalen Pathologen gestellt. Es werden die Richtlinien der WHO-Klassifikation und Gradierung von Tumoren des zentralen Nervensystems zugrunde gelegt. Ependymome von niedriger Malignität (WHO °II) sind differenziert und regulär aufgebaut. Beim anaplastischen Ependymom (WHO °III) ist die ependymale Architektur weitgehend aufgehoben und der Proliferationsindex erhöht.
Eine zentrale Beurteilung durch das Hirntumorreferenzzentrum der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie ist nützlich und in den Therapiestudien notwendig!

9. Therapie
Grundsätze
Ependymome wachsen meist lokal invasiv. Eine Metastasierung erfolgt abhängig von der Primärlokalisation und der Beziehung zum Ventrikelsystem über die Liquorwege. Vor allem bei infratentoriellem Sitz und bei Anaplasie konnte bei ca. 10% der Kinder eine initiale ZNS-Metastasierung nachgewiesen werden. Der Rückfallort nach Therapie war aber in über 90% der Fälle die primäre Tumorregion. Daher kommt der lokalen Tumorkontrolle eine besondere Rolle zu. Ein postoperativ verbliebener Tumorrest war neben einer initialen Metastasierung ein hochsignifikant negativ prädiktiver Faktor (6). Grundsätzlich sollten Kinder mit Ependymomen im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien behandelt werden. Dieses ermöglicht flächendeckend und qualitätskontrolliert die Behandlung nach aktuellem Standard und eine schnelle Kooperation mit erfahrenen Referenzzentren.

Neurochirurgische Tumorresektion
Aufgrund der äußerst schlechten Prognose nach inkompletter Tumorresektion muss unbedingt eine komplette Resektion angestrebt werden. Wie bei allen Hirntumoren gilt der Grundsatz, so aggressiv wie nötig und so schonend wie möglich vorzugehen, um Langzeitschäden zu vermeiden. Wegen der prognostisch ungünstigen Bedeutung eines posttherapeutischen Tumorrestes ist eine erneute Tumorresektion nach inkomplettem Response auf die adjuvante Strahlentherapie und Chemotherapie im Einzelfall sinnvoll.
Eine operationsmikroskopisch vollständige Resektion ist beim Ependymom seltener möglich als beim Medulloblastom. Insbesondere Ependymome, die infratentoriell im IV. Ventrikel mit Ausbreitung in den Kleinhirnbrückenwinkel wachsen, können häufig nur unvollständig reseziert werden. Die Lokalrezidivrate ist aber auch nach einer vollständigen Resektion so hoch, dass immer eine lokale Nachbestrahlung durchgeführt wird.

Nicht-chirugische Therapie
Grundsätze nicht-chirurgischer Therapie
Die vor den 1960er Jahren ausschließlich operative Therapie ergab nur unbefriedigende Therapieergebnisse mit maximal 20% überlebenden Kindern nach drei Jahren. Die alleinige Resektion war nur selten kurativ, insbesondere bei niedriggradigen, superfiziell in den Großhirnhemisphären gelegenen Tumoren. Die Einführung der postoperativen Strahlentherapie ergab ein PFS (progressionsfreies Überleben) von 30% bis 40% nach 10 Jahren. Mit einer kompletten Resektion und Nachbestrahlung wurden PFS zwischen 60% und 75% nach fünf Jahren und zwischen 50% und 60% nach zehn Jahren erzielt. Seither gehört die Strahlenbehandlung unverzichtbar zur adjuvanten Therapie der Ependymome. Die Chemotherapie hat in der Vergangenheit in klinischen Studien keinen sicheren Überlebensvorteil gezeigt, aber ein Response ist belegt für junge Kinder und auch in Rezidivsituationen (4). Ein Problem in der Bewertung der Chemotherapie besteht darin, dass der Anteil an anaplastischen Ependymomen in den einzelnen Studien sehr gering ist, jedoch nur bei der anaplastischen Variante ein signifikanter Effekt zu erwarten ist. Anaplastische Ependymome mit erhöhtem Proliferationsindex rezidivieren häufiger und schneller als Ependymome von niedriger Malignität. Der Anteil an WHO °III Tumoren schwankt in den Studien zwischen 10 und 40%, da die Unterteilung in niedrigmalignes (WHO °II) und anaplastisches (WHO °III) Ependymom sehr unterschiedlich vorgenommen wird. Kinder mit Ependymomen WHO II° werden ausschließlich operiert und nachbestrahlt; sie erhalten keine Chemotherapie; Ausnahme: Kinder in den ersten Lebensjahren.

Strahlentherapie
Zielvolumen
Strittig ist der Umfang des Bestrahlungsvolumens; wegen der Gefahr der ZNSDisseminierung wurden zunächst Kranium und Spinalkanal bestrahlt. Später wurden nur anaplastische Ependymome infratentorieller Lokalisation kraniospinal bestrahlt, wobei ein Vorteil gegenüber der lokalen Strahlentherapie nicht be- legt werden konnte (3). Heute wird bei allen nicht metastasierten Ependymomen eine Lokalbehandlung durchgeführt, nachdem unabhängig von Histologie, Lokalisation und Bestrahlungsvolumen nahezu ausschließlich Lokalrezidive auftraten (6). Die damit verbundene Senkung von Spätfolgen der Behandlung bezüglich physischer und psychosozialer Entwicklung ermutigt zusätzlich.

Dosis
Bei den Ependymomen ist in der Vergangenheit eine eindeutige Dosisabhängigkeit der Therapieergebnisse festgestellt worden. Tumordosen von >50 Gy ergeben dabei signifikant bessere Überlebensraten als niedrigere Tumordosen. Für die Neuroachse waren Dosen um 36 Gy üblich, bei niedrigeren Dosen wurden erhöhte Rückfallraten beobachtet. In Deutschland war im letzten Jahrzehnt eine Gesamtdosis für die craniospinale Achse von 35,2 Gy mit einer lokalen Aufsättigung von weiteren 20 Gy üblich. Die Bestrahlung erfolgt 1 × täglich mit Einzeldosen zwischen 1,6 und 2,0 Gy.

Konzept der lokalen hyperfraktionierten Strahlentherapie mit lokaler Tumoraufsättigung
Aktuell wird eine lokale Strahlentherapie empfohlen unter Einbeziehung des Tumors und eines Sicherheitssaumes von 2 cm. Die Strahlentherapie sollte unter den Bedingungen einer 3-D-Planung mit modernen Lagerungstechniken und Linearbeschleuniger durchgeführt werden. Bei der konventionellen Therapie mit 1 × täglich Applikation von 2,0 Gy Einzeldosis kann eine Gesamtdosis von 55,2 Gy erreicht werden. Die 2 × täglich Applikation von kleinen, schonenderen Fraktionen von 1,0 Gy erlaubt eine Gesamtdosis von bis zu 68 Gy, wobei benachbarte Risikoorgane wie Hirnstamm, Zervikalmark oder Sehbahn zu berücksichtigen und ggf. vorher auszublocken sind. Bei persistierendem Resttumor, der gegen Ende der Radiatio mittels MR oder CT evaluiert werden kann, sollte zunächst eine Dosissteigerung kleinvolumig bis 72 Gy, dann ggf. eine stereotaktische Aufsättigung des Restgewebes erwogen werden. Hierbei ist die Behandlung in erfahrenen Zentren vorzuziehen. Bei metastasierten Erkrankungen (M1–3) ist die kraniospinale Behandlung mit Gesamtdosen von 35–36 Gy bei 1 × täglich Behandlung und 36–40 Gy bei 2 × täglich Applikation von 1,0 Gy Einzeldosis durchzuführen. Spinale Metastasen sollten aufgesättigt werden.

Chemotherapie
Eine Chemotherapie darf bei Kindern mit anaplastischem Ependymom nur im Rahmen von Therapiestudien erfolgen, da sie nicht als Standardtherapie gelten kann. Mit intensiver Chemotherapie nach einer hyperfraktionierten Bestrahlung konnte bei 19 Kindern, von denen neun eine anaplastisches Ependymom hatten, ein PFS von 74% nach fünf Jahren erzielt werden (5). Wirksame Zytostatikakombinationen sind Cisplatin/Vincristin, Carboplatin/Etoposid und Cyclophosphamid/VCR.
Bei jüngeren Kindern soll durch eine intensivere postoperative Chemotherapie der Beginn der Strahlentherapie verzögert werden. Dadurch konnte die früher infauste Prognose von Kindern unter drei Jahren, bei denen die Bestrahlung nicht länger als ein Jahr verzögert wurde, auf eine Fünfjahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 63,3% verbessert werden (2). Metastasierte Erkrankungen zwingen zu intensiveren Schemata. In großen onkologischen Zentren kann die Option einer Hochdosis-Chemotherapie vor der Strahlentherapie erwogen werden.

Begleittherapien
Die Begleitmedikation erfolgt überwiegend symptomorientiert. Häufiger wird eine Steroidtherapie bei initialen, postoperativen oder die Bestrahlung begleitenden Zeichen eines erhöhten Hirndruckes durchgeführt.

10. Prognose
In Abhängigkeit vom initialen Stadium der Metastasierung (M0 vs M+), der Tumorlokalisation, einem postoperativen Tumorrest und dem Lebensalter unterscheidet sich die Prognose erheblich. In der Analyse der HIT 88/89 und HIT 91 Therapiestudien, in denen alle Kinder eine postoperative kombinierte Strahlentherapie und Chemotherapie erhielten, ergab sich eine Überlebensrate für die gesamte Gruppe der über Dreijährigen von 75,6% nach drei Jahren, bei einem progressionsfreien Überleben von 59,7%. Alle Kinder mit Metastasen verstarben innerhalb von zwei Jahren. Nach kompletter Resektion wurde ein progressionsfreies Überleben nach drei Jahren von 91,5% erreicht, hingegen nur 56,1% nach inkompletter Resektion Eine Beteiligung des Hirnstamms oder von Hirnnerven ist prognostisch ungünstig, da sich eine komplette Resektion verbietet. Anaplastische Ependymome mit erhöhtem Proliferationsindex rezidivieren häufiger und schneller als niedrigmaligne Ependymome. Durch eine intensive Chemotherapie gefolgt von einer Bestrahlung konnte die früher infauste Prognose von Kindern unter drei Jahren verbessert werden. Auch bei älteren Kindern konnte mit intensiver Chemotherapie nach einer hyperfraktionierten Bestrahlung eine PFS von 74% nach fünf Jahren erzielt werden.
Sehr gut ist die Prognose des im Kindesalter seltenen myxopapillären Ependymoms, das ausschließlich im Bereich des Conus medullaris vorkommt. Es genügt die alleinige Resektion des Tumors. Dies gilt auch für das seltene, intraventrikulär wachsende und immer benigne Subependymom. Das meist supratentoriell lokalisierte Ependymoblastom ist ein sehr seltener embryonaler Tumor, der in den ersten Lebensjahren auftritt. Es wächst aggressiv zu enormer Größe und hat eine sehr schlechte Prognose.

11. Fragestellungen für die Zukunft
Ist für die Kinder mit nicht-metastasierten Tumoren der Verzicht auf die Bestrahlung der Kraniospinalen Achse mit einem erhöhten Rückfall- bzw. Metastasierungsrisiko verbunden?
Kann durch eine lokale Dosiseskalation die Tumorkontrolle und das Gesamtüberleben erhöht werden?
Wie groß ist der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie insbesondere im Vergleich mit ausländischen Studien, in denen keine Chemotherapie durchgeführt wird und moderne Bestrahlungstechniken eingesetzt werden?
Kann durch die Einführung einer intensivierten Chemotherapie und Strahlentherapie bei den metastasierten Erkrankungen und bei sehr jungen Kindern eine Heilung erzielt werden?

Literatur

1. Chang CH, Housepian EM, Herbert C (1969) An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technicque for cerebellar medulloblastomas. Radiology 93: 1351–1359
2. Duffner PK, Krischer JP, Sandford RA, Horowitz ME, Burger PC, Cohen ME, Friedman HS, Kun LE (1998) Prognostic factors in infants and very young children with intracranial ependymomas. Pediatr Neurosurg 28 (4): 215–222
3. Goldwein J, Corn BW, Finlay JL, Packer RJ, Rorke LB, Schut L (1991) Is Craniospinal irradiation required to cure children with malignant intracranial ependymomas? Cancer 67 (11): 2766–2771
4. Kühl J, Müller HL, Berthold F, Kotmann RD, Deinlein F, Maas E, Graf N, Gnekow A, Scheurlen W, Wolff JE, Bamberg M, Kaatsch P, Kleihues P, Rating D, Sorensen N, Wiestler OD (1998) Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: Results of the German Pilot Trial HIT 88/89. Klin Pädiatr 210: 227–233
5. Needle MN, Goldwein JW, Grass J, Cnaan A, Bergman I, Molloy P, Sutton L, Zhao H, Garvin JH Jr, Phillips PC (1997) Adjuvant chemotherapy for the treatment of intracranial ependymoma of childhood. Cancer 80 (2): 341–347
6. Timmermann B, Kortmann RD, Kühl J, Meisner C, Slavc I, Pietsch T, Bamberg M (2000) Combined postoperative irradiation and chemotherapy for anaplastic ependymomas in childhood: Results of the German Prospective Trials HIT 88/89 and HIT 91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46(2): 287–295

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