Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und
der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 025/023 Entwicklungsstufe: 1 + IDA

Hochgradig maligne Gliome und Ponsgliome
im Kindes- und Jugendalter

1. Definition und Basisinformation
Die Definition hochgradiger Gliome ("high grade glioma") basiert auf histologischen Kriterien (2). Neben der astrozytären oder oligodendroglialen Differenzierung der Tumorzellen sind vor allem die Merkmale der Malignität wichtig: zelluläre Anaplasie, mitotische und apoptotische Figuren, hohe Zelldichte, Angiogenese und Nekrosen. Hirnstammgliome stellen jedoch eine Ausnahmesituation dar. Bei Tumoren dieser Lokalisation ist das Morbiditätsrisiko von Operationen hoch und die prognostische Relevanz der Histomorphologie gering. Daher werden sie in erster Linie radiomorphologisch klassifiziert:
1. Typische diffuse intrinsische Ponsgliome
2. Typische Mittelhirn- (Mesenzephalon-) Gliome
3. Dorsal exophytische zerebello-medulläre Gliome
4. Untypische Hirnstammgliome

ad 1: Das typische diffuse intrinsische Ponsgliom ist in der Brücke lokalisiert. Die Tumorgrenzen sind in der Computertomographie nur schwerlich auszumachen, der Tumor scheint vielmehr die Pons diffus aufzutreiben. Er erscheint in der Computertomographie hypodens, in T1-gewichteter Kernspintomographie hypointens und in T2-gewichteter Kernspintomographie hyperintens. Eine Kontastmittelanreicherung findet sich typischerweise anfangs nicht. Diese Tumoren haben eine ausgesprochen schlechte Prognose.

ad 2 und 3: Mesenzephale Hirnstammgliome und dorsal exophytische zerebello-medulläre Tumoren sind typischerweise nur langsam oder gar nicht progredient - siehe Leitlinien für niedriggradige Gliome.

ad 4: Einige Hirnstammgliome können in keine der oben genannten Gruppen eingeordnet werden. Dies gilt insbesondere für exophytische Ponstumoren, oder bei primärer Kontrastmittelanreicherung. Bei diesen Tumoren ist eine histologische Abklärung notwendig.

Maligne Gliome wachsen schnell infiltrativ vornehmlich entlang der Fasersysteme der weißen Substanz. Nur sehr selten metastasieren sie, dann am häufigsten über den Liquor cerebrospinalis. Eine präoperative Stadieneinteilung wie bei anderen Tumoren ist nicht üblich.

2. Klassifikation und Stadieneinteilung
Unter dem Sammelbegriff hochgradige Gliome werden folgende, sich zum Teil in der Bedeutung überlappende Diagnosen gemäß WHO und ICD-0 zusammengefasst:

WHO-Grad ICD-0 ICD 10
Glioblastoma multiforme IV M9440/3 C71.9
Riesenzell-Glioblastom IV M9441/3 C71.9
Glioblastom mit sarkom. Komp. IV M9442/3 C71.9
Anaplastisches Astrozytom III M9401/3 C71.9
Malignes Gliom nicht definiert M9380/3 C71.9
Anaplastisches Oligodendrogliom III M9451/3 C71.9
Malignes Oligoastrozytom III M9382/3 C71.9
Gliomatosis cerebri III M9381/3 C71.9
Gliosarkom IV M9442/3 C71.9

Die histologisch definierten Diagnosen, können in der ICD-10 nur nach Lokalisation beschrieben werden:

C71.0 „Cerebrum, ausgenommen Hirnlappen und Ventrikel“
wird am häufigsten für die Beschreibung von dienzephalen Tumoren verwendet
C71.1 Frontallappen
C71.2 Temporallappen
C71.3 Hirnventrikel exklusive 4. Ventrikel,
C71.6 Cerebellum
C71.7 Hirnstamm, infratentoriell ohne nähere Angaben, und 4. Ventrikel
C71.8 Gehirn, mehrere Teile überlappend
C71.9 Gehirn, nicht näher bezeichnet
C72.0 Rückenmark
C72.1 Cauda equina
C72.2 N. olfactorius
C72.3 N. opticus
C72.4 N. acusticus
C72.5 sonstige, nicht näher bezeichnete Hirnnerven
C72.8 Gehirn und andere Teile des Zentralnervensystems überlappend
C72.9 Zentralnervensystem, nicht näher bezeichnet

3. Leitsymptome
Siehe Kapitel Leitsymptome und Diagnostik der Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter (J 1).

4. Diagnostik
Siehe Kapitel Leitsymptome und Diagnostik der Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter (J 1.3).

5. Therapie
Grundsätze
Hochmaligne Gliome und diffus intrinsische Ponsgliome haben eine sehr schlechte Prognose. Erfolge sind selten. Die Therapie ist daher ihrem Wesen nach teilweise experimentell. Der wichtigste prätherapeutische Schritt sollte sein, nach ausführlicher Aufklärung eine Entscheidung darüber zu fällen, ob individuell überhaupt therapiert werden sollte und wenn ja, ob die Ausrichtung ei-ne kurative oder eine palliative sein soll. In beiden Fällen sollte man sich bei die-sen seltenen und kompliziert zu behandelnden Erkrankungen einer der multizentrisch organisierten Studien anschließen (3, 5). Therapieprotokolle mit kurativer Intention beginnen mit einer intensiven Lokaltherapie (Operation, Strahlentherapie), die die Haupttumormassen mit den im Verbund wachsenden Tumorzellen mit eigenen Tumorgefäßen beseitigt. Anschließend folgt in der Regel eine Erhaltungstherapie, um die infiltrierenden Einzelzellen im Randgebiet und die überlebenden resistenten Tumorzellen des ehemaligen Verbundes zu beseitigen. Die typische Reihenfolge der Modalitäten ist dementsprechend: erst chirurgische Tumorresektion, dann Radiotherapie mit oder ohne Radiosensitizer, dann Erhaltungschemotherapie, Induktion von Differenzierung oder Immuntherapie. Die Therapie von denjenigen Hirnstammgliomen, die radiomorphologisch nicht den diffus intrinsischen Ponsgliomen entsprechen und die bei der histologischen Abklärung niedrigmalignen Gliomen entsprechen, sollten nach den Prinzipien der niedriggradigen Gliome behandelt werden.

Neurochirurgische Tumorentfernung
Wie alle anderen Tumoren, die mit nicht-operativen Methoden noch nicht zu beherrschen sind, sollten auch maligne Gliome so weit wie möglich reseziert werden. Bei Kindern spielt die Menge operativ entfernten Tumorgewebes eine entscheidende Rolle für die Überlebenszeit (4, 5). Je nach Lokalisation gelten folgende grobe Empfehlungen, die im Einzelfall zu modifizieren sind:
* Supratentorielle kortikale Lokalisation: Eine komplette Resektion sollte angestrebt werden. Langzeitüberleben ist möglich. Tumoren dieser Lokalisation unterscheiden sich am deutlichsten von den gleichnamigen Tumoren des Erwachsenenalters.
* Dienzephale Tumoren: In der Regel keine komplette Resektion möglich, daher: bioptische Sicherung der Diagnose und Fortführung der Therapie mit anderen Methoden.
* Intrinsische mesenzephale Hirnstammtumoren: Warten und beobachten oh-ne Resektion.
* Diffus intrinsische Ponsgliome mit kurzer Anamnese, typischer Radiomorphologie und Klinik: keine Operation (1) sondern sofort Beginn mit nicht-operativer Therapie.
* Dorsal exophytische Gliome des zerebello-medullären Übergangs: Vorgehen gemäß dem Konzept für niedriggradige Gliome: Resektion, dann warten und beobachten
* Untypische Hirnstammgliome: Biopsie, Vorgehen dann nach histologischem Ergebnis.

Radiotherapie
Die Radiotherapie verlängert das Überleben von Patienten mit malignen Gliomen und diffus intrinsischen Ponsgliomen. Sie wird grundsätzlich für Kinder im Alter über drei Jahren empfohlen. Die Standard-Radiotherapie erfolgt nach konventionellem Fraktionierungsschema, d.h. es werden in fünf Einzelfraktionen pro Woche mit je 1,8 Gy bis insgesamt 54 Gy (drei bis fünf Jahre alte Kinder) bzw. 59,5 Gy (bei Kindern ab dem siebten Lebensjahr) Zielvolumendosis über einen Zeitraum von sechs bis sieben Wochen appliziert. Das Zielvolumen erfasst die erweiterte Tumorregion mit einer Sicherheitszone von 2 cm. Bei Hirnstammgliomen sollte besondere Sorgfalt auf die Schonung der Innenohren gelegt werden.

Chemotherapie
Im Gegensatz zur Radiotherapie ist ein Vorteil verschiedener chemotherapeutischer Protokolle im Sinne verlängerter Überlebenszeiten nicht nur bei Erwachsenen sondern auch bei Kindern mit malignen Gliomen in formalen kontrollierten randomisierten Studien gezeigt worden. Bei diffus intrinsischen Ponsgliomen fehlt dieser Nachweis noch. Im Einzelnen liegen folgende Ergebnisse vor: Im Vergleich von CCNU/Vincris-tin/Prednison gegenüber keiner Chemotherapie war der chemotherapeutische Arm überlegen (3)(CCG, p = 0.026 46% Fünfjahres-EFS). Die Studie wird oft wegen der kleinen Fallzahlen und der damals geringen Standardisierung der neuropathologischen Referenzkontrolle kritisiert. Eine Überprüfung mit moderner Histologie brachte mit noch kleineren Fallzahlen den gleichen Befund. Ein randomisierter Vergleich zwischen zwei chemotherapeutischen Protokollen, BCNU/Cisplatin gegenüber Cyclophosphamid/VP16, zeigte einen Vorteil des BCNU/Cisplatin-Arms. Es ist unklar, ob der Unterschied ausschließlich auf BCNU zurückzuführen ist, das bei Erwachsenen wirksam war. In den deutschen Studien zeigte sich in der Untergruppe der Patienten mit kompletter Resektion ein Vorteil durch das Protokoll HIT-91-S, das Cisplatin/VP16 gefolgt von Methotrexat und Ifosfamid/Ara-C vor der Radiotherapie einsetzte (so genannte Sandwich-Chemotherapie). Auch hier waren die Patientenzahlen klein. In der Studie HIT-GBM-B, die systemische Chemotherapie gleichzeitig mit der Radiotherapie einsetzte, waren weniger Tumorfrühprogressionen aufgetreten als in der vorangegangenen Studie HIT-GBM-A (5). Das Follow-up ist noch kurz und es bleibt abzuwarten, ob sich die niedrigere Rate an Tumorfrühprogressionen in verlängerte Überlebenszeiten übersetzen wird. Zusammenfassend ist die Wirksamkeit der systemischen Chemotherapie gut belegt, der Vorteil, der entsteht, ist jedoch noch immer zu gering, um von einem Standardprotokoll mit nachgewiesener Wirksamkeit ausgehen zu können. Zunehmend wird Chemotherapie auch zur Verstärkung der Lokaltherapie eingesetzt. Dies geschieht als direkte interstitielle Implantation von chemotherapiehaltigen Polymeren, als Genübertragung gefolgt von spezifischer systemischer Chemotherapie oder als konventionelle systemische Chemotherapie während der Bestrahlung. Diese Konzepte sind jünger und experimenteller. Wirksamkeitshinweise beschränken sich im Wesentlichen auf die Beobachtung von Response bei postoperativen Resttumoren. Die jeweils laufende multizentrische klinische Stu-die im deutschsprachigen Raum kann in der Zentrale der HIT-GBM-Studien abgefragt werden (E-mail: johannes.wolff@barmherzige-regensburg.de). Rezidivprotokolle setzen mit palliativer Zielsetzung Chemotherapeutika wie Topotecan, liposomales Doxorubicin oder Temozolomid ein.

Immuntherapie
Im theoretischen Konstrukt sind immuntherapeutische Ansätze bei malignen Gliomen sinnvoll. Gegenwärtig wird eine aktive Tumorvakzination überprüft. Diese Methode hat bei In-vitro-Testungen und Tierversuchen Wirksamkeit gezeigt. Bei Rezidivpatienten wurde Verträglichkeit gezeigt. Studien bemühen sich um den endgültigen Wirksamkeitsnachweis und die Kombination mit anderen experimentellen Methoden.

Antiangiogenese und Induktion von Differenzierung
Maligne Gliome sind gefäßreich. Hemmung des Gefäßwachstums, oder besser: Verödung bereits bestehender Tumorgefäße, ist somit ein sinnvolles Therapiekonzept bei bestehenden Tumormassen. Mehrere Substanzen befinden sich in Überprüfung. Bei Kindern wird am häufigsten die Substanz Thalidomid verwendet. Ein Nachweis einer Wirksamkeit am Tumor fehlt jedoch bisher. Ähnliches gilt für die Induktion von Tumordifferenzierung. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Substanzen wie Butyrophenone und Valproinsäure Gliomzellen von einem hochmalignen in einen weniger malignen Status schieben können.

Begleittherapien
Glukokortikoide vermindern das Hirnödem um maligne Gliome. Im Zusammenhang mit Chemotherapie können sie Tumorzellresistenzen erzeugen, im Zusammenhang mit Immuntherapie die Wirksamkeit durch Hemmung der T-Zell-Aktivität vermindern und sind daher mit Zurückhaltung einzusetzen.

6. Prognose
Ohne Therapie liegt das mediane progressionsfreie Überleben von Kindern mit malignen Gliomen und diffus intrinsischen Ponsgliomen zwischen drei und sechs Monaten. Mit maximaler Therapie verlängert sich diese Zeit für diffuse Ponsgliome auf ein Jahr. Bei malignen Gliomen anderer Lokalisation wurden mit multimodaler Therapie Fünfjahres-Überlebensraten um 50% beschrieben. Prog-469 nostisch relevant sind der klinische Zustand bei Diagnosenstellung, die Tumorlokalisation (Pons ist schlechter, kortikale Tumoren besser als der Durchschnitt) und der Erfolg der Resektion. Über langzeitüberlebende Patienten wird nach kompletter Resektion kortikal gelegener Tumoren mit nachfolgender intensiver multimodaler Therapie berichtet.

Literatur

1. Albright AL, Packer RJ, Zimmerman R (1993) Magnetic resonance scans should replace biopsies for the diagnosis of diffuse brain stem gliomas: a report from the Children's Cancer Group. Neurosurgery 33(6): 1026-1030
2. Kleihues P, Cavenee WK (2000) World Health Organisation Classification of tumours. Pathology and genetics: Tumours of the nervous system. IARC Press, Lyon
3. Sposto R, Ertel IJ, Jenkin RD, Boesel CP, Venes JL, Ortega JA et al (1989) The effectiveness of chemotherapy for treatment of high grade astrocytoma in children: results of a randomized trial. A report from the Children's Cancer Study Group. J Neurooncol 7(2): 165-177
4. Wisoff JH, Boyett JM, Berger MS, Brant C, Li H, Yates AJ et al (1998) Current neurosurgical management and the impact of the extent of resection in the treatment of malignant gliomas of childhood: a report of the Children's Cancer Group Trial no. CCG-945. J Neurosurg 89(1): 52-59
5. Wolff JEA, Mölenkamp G, Westphal S, Pietsch T, Gnekow A, Kortmann R-D, Kühl J (2000) Oral Trofosfamide and VP16 in pediatric patients with glioblastoma multiforme. Cancer 89(10): 2131-2137

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