Leitlinien zur Diagnostik und Therapie in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie

Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 025/015 Entwicklungsstufe: 1

Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH)
[ICD 202.5]

Definition und Basisinformation

LCH ist eine Erkrankung des dendritischen Zellsystems (Tab. L12-1) (1). Es handelt sich um eine reaktive Proliferation von dendritischen Zellen, die phänomenologisch mit den Langerhans-zellen der Haut übereinstimmen.
Eine Reihe von Synonyma sind bekannt: Histiozytose X, Abt-Letterer-Siwe Syndrom, Morbus Hand-Schüller -Christian, eosinophiles Granulom. Die Ätiologie ist ungeklärt. Pathophysiologisch wird ein interzellulärer Kommunikationsdefekt mit Zytokinimbalance zwischen T-Zellen und Langerhanszellen angenommen. Trotz klonalen Ursprungs gibt es keinen eindeutigen Beweis für Malignität. Die jährliche Inzidenz liegt bei 0,4 (0,2-1,0) pro 100 000 Kindern unter 15 Jahren mit Altersgipfel in den ersten 3 Lebensjahren und Knabenwendigkeit (1,3:1) (2).

Tabelle 1: Klassifikation der Histiozytosesyndrome

Benigner oder Variabler Verlauf
I) Erkrankungen der dendritischen Zelle

Langerhans-Zell-Histiozytose
Juveniles Xanthogranulom
Sekundäre dendritische Zellproliferationen
II) Erkrankungen der ordinären Histiozyten (Makrophagen)

Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Primär: Familiär
Sporadisch
Sekundär: Infektionsassoziiert
Tumorassoziiert
Andere
Rosai-Dorfman'sche Erkrankung
(Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie)
Multizentrische Retikulohistiozytose
Maligne Erkrankungen
I) Monozytenreihe

Leukämien
Akute monozytäre Leukämie (FAB M5A & M5B)
Akute myelomonozytäre Leukämie (FAB M4)

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
Juvenile myelomonozytäre Leukämie
Monozytisches Sarkom
II) Histiozytäre Zellinie

Histiozytisches Sarkom
(ordinärer Histiozyt/Makrophagentyp, dendritischer Zelltyp)
Maligne Histiozytose
(ordinärer Histiozyt/Makrophagentyp, dendritischer Zelltyp)
(nach Favara et al, 1997)1

Stadieneinteilung

Man unterscheidet a) Krankheitsmanifestation ("single system disease") eines Organs oder Organsystems (Knochen, Haut, Lymphknoten) mit unilokulärem Befall oder multilokulärem Befall und b) disseminierten Befall mehrerer Organe und Gewebe (z.B. Weichteile) ("multisystem disease") mit oder ohne Beteiligung von "Risikoorganen" wie Hämatopoetisches System, Leber, Lunge oder Milz. (Tab. 2).

Tabelle 2: Einteilung der Langerhanszell-Histiozytose

1 Single System Befall:
Knochenbefall - mono-ostotisch / poly-ostotisch
Hautbefall
Lunge
Lymphknoten - solitär / multipel
ZNS
2 Multi system Befall:
> 2 Organe /Organsysteme mit oder ohne Organfunktionsstörung
"Risiko" Patienten mit "Risikoorganbeteiligung"*
"Niedrig Risiko" ohne "Risikoorganbeteiligung"*
* "Risikoorgane" = Leber, Milz, Hämatopoese oder Lunge

Leitsymptome

Die klinische Präsentation ist sehr variabel. Das Spektrum reicht von Symptomlosigkeit über diskrete lokalisierte Beschwerden bis zu generalisierten Symptomen wie Gewichtsverlust, Gedeihstörung, Unruhe und Fieber. Die häufigste Lokalisation ist mit ca. 80% der Knochen (34% Schädel), gefolgt von der Haut mit etwa 60%. Symptome bei ossärer Manifestation sind lokale Schwellung, Schmerzen oder Funktionseinschränkung (z.B. vertebra plana). Radiologisch findet man scharf demarkierte Osteolysen. In Abhängigkeit von der Lokalisation sind Symptome wie z.B. chronische Otitis media, prämaturer Zahnverlust oder Knochenfraktur typisch. Bei Hautbefall (besonders Kopfhaut, intertriginös) ist die Abgrenzung gegen eine Dermatitis seborrhoides oder Mykose oft schwierig.
Bei disseminierten Formen sieht man unterschiedliche Kombinationen von Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, generalisierte Lymphknotenschwellungen, Anämie oder Panzytopenie, Lungenbefall oder Knochenbeteiligung. Eine Dysfunktion der Leber, der Lunge (Dyspnoe, Pneumothorax) und des Knochenmarks sind zu beachten (Tab. 2) (3). Ein ZNS-Befall mit oft chronischem Verlauf kann vorkommen (4). Ein Diabetes insipidus, als Zeichen eines hypotha-lamisch-hypophysären ZNS-Befalls kann oft Jahre vor anderen Krankheitsmanifestationen auftreten.

Diagnostik

Verfahren zur Diagnose
Eine Biopsie aus einer betroffenen Region, z.B. Knochenherd, Hauteffloreszenz ist erforderlich, zur genauen Festlegung der Krankheitsausdehnung sind u.U. auch Biopsien aus mehreren Organen und/ Organsystemen notwendig.

Verfahren zum prätherapeutischen Staging bzw. zur Therapiewahl
Zusätzlich zu Anamnese und klinischer Untersuchung ist bei Patienten bei LCH-Erstdiagnose ein obligatorisches Untersuchungsprogramm durchzuführen (Tab. 3 und 4). Bei Verdacht auf Befall spezifischer Organe oder Organsysteme sind noch zusätzliche diagnostische Verfahren anzuwenden. Die Skelettszintigraphie kann nur ein ergänzendes Verfahren darstellen, sie bietet keine zuverlässigen Aussagen und ist weniger sensitiv als Röntgen.

Tabelle 3: Untersuchungsprogramm bei Diagnose

Klinische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf:
Haut- und Schleimhautveränderungen, Exophthalmus, Zahnlockerungen, O-titis, Otorrhoe, Dyspnoe, Tachypnoe, interkostale Einziehungen, Leber-/Milzgröße, Lymphknotenschwellungen, neurologische/endokrinologische Auffälligkeiten
Laborbefunde
Komplettes Blutbild
Leberfunktionsproben (SGOT,SGPT, gamma- GT, alk.P-ase, Bilirubin, ges.Eiweiß und Albumin)
Gerinnung (PTT, TPZ, Fibrinogen)
Harnosmolalität, Vasopressinbestimmung in Serum und Harn (nach Durst-versuch)
Röntgenologische Untersuchung
Thoraxröntgen (ap. und seitlich)
Radiologischer Skelettstatus (ev. zusätzlich Skelettszintigraphie)
HLA-Typisierung (nur für Multisystempatienten mit Befall von Leber, Milz, Haematopoese oder Lunge)
(Writing Group, Histiocyte Society 1989, modifiziert)

Tabelle 4: Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen

Untersuchung Indikation
Knochenmarkaspiration und Biopsie Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie
Lungenfunktionstests
HR-CT - Thorax
Lungenbiopsie (nach vorangegangener negativer Bronchoalveolärer Lavage) patholog. Thoraxröntgen, Tachypnoe, interkostale Einziehungen
bei unklarem HR-CT Befund zum Ausschluß einer opportunistischen Infektion bzw. bei fehlender histopathologischer Diagnosestellung in anderen Organen
Dünndarmpassage und Biopsie unklare chronische Diarrhoe oder Gedeihstörung, Malabsorption
Leberbiopsie Leberfunktionsstörung, einschließlich Hypoproteinämie nicht infolge Proteinverlusts bei Enteropathie, zur Abgrenzung einer LCH der Leber von einer Zirrhose
Zahnröntgen (Panorama) Befall von Gingiva, Mundschleimhaut oder Kiefer
Schädel-MRT mit i.v. Kontrastmittelanreicherung Orbita, Temporalknochen oder Schädelbasisbefall
Hormonelle, visuelle oder neurologische Auffälligkeiten
Wachstumsstörungen, Diabetes insipidus und andere hormonelle Störungen
Endokrinologische Untersuchungen Diabetes insipidus, neurologische Auffälligkeiten, Veränderungen in der MRT des Gehirns
Neurologisch/psychologische Untersuchungen Diabetes insipidus, neurologische Auffälligkeiten, Veränderungen in der MRT des Gehirns
HNO-Konsilium, Audiogramm Eitrige Sekretion aus dem Ohr, Taubheit
(Writing Group, Histiocyte Society 1989, modifiziert)
HR-CT= "high-resolution"-Computertomographie
MRT= Magnetresonanztomographie

Histopathologische Diagnostik
Die definitive Diagnose beruht auf den Charakteristika der konventionellen Lichtmikroskopie und dem elektronenoptischen Nachweis von Birbeck Granula oder dem immunhistochemischen Nachweis von CD1a Antigen auf der Zelloberfläche (1, 5).

Therapie

Rationale und Entwicklung der Therapiestrategien
Eine stadienabhängige Therapie ist sinnvoll. Bei lokalisierter LCH sind im Regelfall lokale Therapiemodalitäten ausreichend, ggf. ist auch eine "wait and see" - Strategie möglich. Bei multifokalem Knochenbefall kann durch systemische Therapie der Krankheitsverlauf im Hinblick auf die Anzahl der Reaktivierungen und Spätfolgen günstig beeinflußt werden. Systemische Kortikoide als Monotherapie oder in Kombination mit Vinblastin kommen zum Einsatz. In den letzten Jahren wird auch Indomethacin mit gutem Erfolg eingesetzt.
Bei Multisystem-Befall werden Kortikoide in Kombination mit Zytostatika (insbesondere Vinblastin) angewendet. Lokalmaßnahmen werden nur bei spezieller Indikation zusätzlich eingesetzt. Durch die systemische Chemotherapie im Rahmen der klinischen Studien war eine Reduktion der Reaktivierungsneigung (von ca. 65% auf 30%), eine Verminderung der Mortalitätsrate (von ca. 50% auf ca. 20%) und eine Verringerung von bleibenden krankheitsbedingten Schäden (von 50% auf nur ca. 30%) möglich (5). Das Ansprechen während der ersten 6 Wochen erwies sich als prädiktiv für die Prognose (6).
Die ersten prospektiven Multicenterstudien der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -therapie (DAL HX 83/90) haben wesentlich zu diesen Erkenntnissen beigetragen (5). Danach wurden generalisierte Krankheitsformen einer 6-wöchigen Initialbehandlung mit Prednisolon, Vinblastin und Etoposid zugeführt mit anschließender einjähriger Dauerbehandlung mit 6-Mercaptopurin, Prednisolon, Vinblastin, ev. mit Etoposid plus Methotrexat. Bei 6-monatiger Behandlung mit Vinblastin oder Etoposid als Monotherapie in der ersten randomisierten Studie der Histiocyte Society (LCH I 1991-95) konnte kein Unterschied in der Wirksamkeit von Vinblastin oder Etoposid als Monotherapie festgestellt werden (6).
Die folgende LCH-II Studie (1995-2000) konnte zeigen, dass eine Initialtherapie mit einer Dreimittelkombination (Vinblastin, Etoposid, Prednison) gegenüber einer Zweimittelkombinationstherapie ohne Etoposid keinen Vorteil bringt. In all diesen Studien lag die Mortalität bei Multisystempatienten bei 20%.

Chemotherapie
Initiale Chemotherapie

In der aktuellen LCH-III Studie (Start April 2001) wird getestet, ob bei Risikopatienten eine Dreimittelkombinationstherapie mit Methotrexat effektiver ist als eine Zweimitteltherapie mit Vinblastin und Prednison. Weiter soll getestet werden, ob ein zweiter Kurs Initialtherapie bei Risikopatienten mit einem ungenügenden initialen Ansprechen eine Verbesserung bringt. Die Erhaltungstherapie wird bis zu einer Gesamttherapiedauer von 12 Monaten durchgeführt. Niedrigrisikopatienten werden, im Falle eines sehr guten initalen Therapieansprechens, in den nachfolgenden Dauertherapiearm randomisiert (6 Monate versus 12 Monate) (7).

Therapieresistenz und Reaktivierungen
Das Nichtansprechen auf die Initialtherapie ermöglicht bereits nach 6 Wochen diejenigen Patienten zu identifizieren, die einer anderen bzw. experimentellen Behandlung zuzuführen sind (6, 8). Die laufende LCH-S 98 Studie empfahl eine Therapie mit 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CdA) 5mg/m2/Tag i.v. in normaler Kochsalzlösung über die Dauer von zwei Stunden. Allerdings war auch durch diese Substanz bei Hochrisikopatienten kein befriedigendes Ansprechen und keine Reduzierung der Mortalitätsrate zu erzielen.
Die Persistenz von fibrotischen Gewebsformationen (z.B. Exophthalmus, intraspinaler Verdickungen, Pneumatozelenbildung, Gallengangsobstruktion) aber auch von Osteolysen darf nicht mit Nichtansprechen verwechselt werden. Diese Veränderungen sind nicht durch Therapieumstellung zu beeinflussen. Bei Reaktivierungen sind meistens die gleichen Medikamente wie bei der Initialbehandlung wirksam, eine Verlängerung der Dauertherapie wird diskutiert. Ein Protokoll für Reaktivierungen wird derzeit von der Histiocyte Society entworfen.
Vorsicht ist geboten vor einer Überschreitung der kumulativen Dosis von Etoposid über 4g/m2, aufgrund der Gefahr sekundärer Malignomentwicklung (insbesondere AML) (9).

Lokoregionäre Therapie
Lokale Therapiemaßnahmen kommen in erster Linie bei lokalisierten Formen zum Einsatz. Bei isoliertem Hautbefall ist es möglich, die Spontanheilung abzuwarten oder topische Kortikoide anzuwenden. In schwersten Fällen sollte systemische Therapie eingesetzt werden.
Bei isoliertem Lymphknotenbefall kann die Spontanheilung abgewartet oder eine operative Entfernung angestrebt werden.
Bei isolierten Knochenherden sollte vorzugsweise eine intraläsionale Kortikoidapplikation (40-200 mg Depot-Methylprednisolon) gewählt werden (10).Im Einzelfall kann allerdings auch bei entsprechender Klinik und Beschwerdefreiheit eine abwartende Haltung eingenommen werden.

Chirurgische Therapie
Bei lokalisiertem Befall ist die operative Entfernung (Curettage mit oder ohne Spongiosafüllung, ev. mit anschließender Ruhigstellung) nur dann sinnvoll, wenn sie mit der Diagnosefindung gekoppelt ist oder eine intraläsionale Kortikoidapplikation nicht möglich erscheint. Vorsicht ist bei bestimmten Lokalisationen (z.B. Orbita, Wirbelkörper) geboten, wo eine systemische Therapie empfohlen werden sollte.

Strahlentherapie
Strahlentherapie ist nur bei speziellen Lokalisationen indiziert, sobald das Risiko von Komplikationen durch einen chirurgischen Eingriff höher einzuschätzen ist (z.B. Wirbelsäule mit rasch wachsenden Raumforderungen und drohender Kompression des Chiasma opticum). Die Dosis sollte kumulativ 6-10 Gy nicht überschreiten. Bei Raumforderungen im Bereich des Hypophysenvorderlappens sollte aufgrund der Risiken und nicht ausreichend belegter Wirksamkeit keine Bestrahlung der Hypophyse angewandt werden.

Modifikationen der Therapie
Der schlechte Allgemeinzustand einzelner Patienten zwingt öfters zu Therapiemodifikationen, die individuell entschieden werden müssen, aber auch viel Erfahrung im Umgang mit diesen Patienten voraussetzen (s. auch Protokollvorgaben). Eine Zuweisung in größere kinderonkologische Abteilungen ist wünschenswert.

Besonderheiten der Begleittherapie
Trimethoprim (TMP) / Sulfamethoxazol-Prophylaxe bei zytostatischer Kombinations-Therapie empfehlenswert (TMP 5mg/kg Körpergewicht an 3 Tagen in der Woche).

Therapieschema
Eine Initialbehandlung für 6 Wochen mit anschließender Dauerbehandlung für 6 oder 12 Monate wird empfohlen.

Prognose

Bei lokalisierter LCH ist die Prognose sehr gut. Bei Kindern unter 2 Jahren mit Multisystem-Erkrankung, Risikoorganbefall und Organdysfunktion sieht man oft einen ungünstigen Verlauf. Bei älteren Kindern mit disseminiertem Befall ohne Leber, Milz-, Knochenmark- und Lungenbeteiligung gibt es chronische Verläufe mit rekurrierendem Skelettbefall und Entwicklung von Spätfolgen. Gutes initiales Ansprechen auf eine systemische Chemotherapie stellt ein günstiges Prognosekriterium dar (5, 6).

Zukünftige Entwicklungen

Besseres Verständnis der Krankheitspathogenese läßt auf wirksamere Behandlungsalternativen hoffen. Zur Zeit werden experimentelle Ansätze wie periphere Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung und neue immunmodulierende/suppressive Therapien diskutiert und erprobt.

Rehabilitation/Nachsorge/psychosoziale Maßnahmen

Die Rehabilitation und psychosoziale Maßnahmen richten sich nach Art und Außmaß der Krankheitssymptome und bleibender krankheitsbedingter Folgezustände. In der Nachsorge, die mindestens 5 Jahre währen soll, ist deshalb besonders auf Reaktivierungen und bleibende Schäden zu achten. Dabei ist zwischen krankheits- und therapiebedingten Schäden (z. B. Zweitmalignome) zu unterscheiden. Bei chronisch rekurrierendem Verlauf liegt die Rate der Spätfolgen bei 30-50% (5,6). Hauptsächlich handelt es sich um orthopädische Beeinträchtigungen (Korsett bei Wirbelkörperbefall), Hörstörungen und Diabetes insipidus (bis zu 50%), gefolgt von endokrinologischen, psychologischen und neurologischen Defektzuständen. Andere Folgewirkungen betreffen Wachstum, chronische Lungenfunktionsstörungen und Leberzirrhose (Tab. 5).

Bei allen Patienten - Singlesystem und Multisystem Erkrankung - ist bei der klinischen Untersuchung und Anamnese besonderes Augenmerk auf Zeichen eines DI (Polyurie, Polydipsie) und auf Hinweise für andere Hormonstörungen zu legen (Wachstums-und Gewichtskontrollen, Sexualentwicklung). Bei Patienten mit DI sind jährliche Schädel-MRT-, endokrinologische, neuro-logische und neuropsychologische Untersuchungen indiziert (4).

Bei Patienten mit isoliertem Knochenbefall sind klinische Kontrolluntersuchungen alle 3 Monate in den ersten 2 Jahren nach Diagnose, dann alle 6 Monate für weitere 2 Jahre und jährlich ab dem 5. Jahr nach Diagnose angebracht. Röntgenkontrollen der bekannten Herde sind alle drei Monate bis zum Feststellen von eindeutigen Heilungszeichen (Größenabnahme, Sklerosierung) durchzuführen. Weitere Röntgenkontrollen sind nur bei klinischem Verdacht auf neue Herde notwendig.

Bei Patienten mit Multisystem Erkrankung sind klinische Kontrolluntersuchungen alle 6 Wochen im ersten Jahr nach Diagnose, dann alle 3 Monate für das 2. Jahr und alle 6 Monate für weitere 2 Jahre und jährlich ab dem 5. Jahr nach Diagnose angebracht. Röntgenkontrollen sind, wie bei isoliertem Knochenbefall, nur von den bekannten Herden alle sechs Monate bis zum Feststellen von eindeutigen Heilungszeichen durchzuführen. Weitere Röntgenkontrollen sind nur bei klinischem Verdacht auf neue Herde notwendig. Regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Leberwerten sind bei allen Multisystem Patienten 3-monatlich während des ersten Jahres nach Diagnose 6 wöchentlich angezeigt. Bei Lungenbefall sind zusätzlich Thoraxröntgen, Computertomographie und Lungenfunktionsprüfungen in Abhängigkeit vom klinischen Schweregrad der Erkrankung notwendig.

Bei Reaktivierung der Erkrankung in Multisystem Patienten ist nochmals das gesamte Programm wie bei Erstdiagnose, inklusive Ganzkörperskelettröntgen, durchzuführen. Eine Ausnahme stellen hier chronisch rekurrierende Knochenerkrankungen dar, wobei aus Gründen der Strahlenbelastung Röntgenkontrollen nur von den Orten mit klinischen Herdsymptomen durchgeführt werden sollen.

Tabelle 5: Nachsorgeprogramm bei Langerhans-Zell-Histiozytose

1. Jahr Patienten mit Risikoorganbeteiligung Patienten ohne Risikoorganbeteiligung Patienten mit Multifocal bone, "Special site" -Erkrankung
Labor- u. klinische Diagnostik
Klinische Kontrolluntersuchung 6-wöchentlich 6-wöchentlich 3-monatlich
Gewicht / Größe / Pubertätsstatus 6-monatlich
Blutbildkontrolle, Leber - Nierenfunktionstest, Urinosmolalität,ESR 6-monatlich
Neuropsychologische Testung(bei Patienten mit ZNS-Erkrankung) jährlich
Bildgebende u. apparative Diagnostik
Röntgenkontrolle der betroffenen Knochenherde 3-monatlich 3-monatlich 3-monatlich
MRT des Gehirns bei Patienten mit DI oder anderen Endokrinopathien,

oder "ZNS-Risikoläsion" jährlich

3-monatlich, (bis keine bzw. stabile Residuen diagnostiziert werden)
HR-CT, Lungenfunktionstest (bei Patienten mit Lungenbefall) 6-monatlich
2.-5. Jahr Patienten mit Risikoorganbeteiligung Patienten ohne Risikoorganbeteiligung Patienten mit Multifocal bone, "Special site" -Erkrankung
Labor- u. klinische Diagnostik
Klinische Kontrolluntersuchung 6-monatlich (bzw. bei klinischer Indikation)
Gewicht / Größe / Pubertätsstatus 6-monatlich
Blutbildkontrolle, Leber - Nierenfunktionstest, Urinosmolalität,ESR 6-monatlich (bzw. bei klinischer Indikation)
Neuropsychologische Testung(bei Patienten mit ZNS-Erkrankung) jährlich
Bildgebende u. apparative Diagnostik
Röntgenkontrolluntersuchung von Knochen nur bei klinischer Indikation
MRT des Gehirns bei Patienten mit

DI oder anderen Endokrinopathien,oder "ZNS-Risikoläsion" jährlich (bzw. bei klinischer Indikation)
4) HR-CT, Lungenfunktionstest (bei Patienten mit Lungenbefall) 6-monatlich

Literatur

1. Favara B.E, Feller A.C., Pauli M, et al. A contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO committee on histiocytic/reticulum cell proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocytic Society. Med Ped Oncol 1997; 29: 157-166.
2. Kaatsch P, Kaletsch U, Michaelis J. Jahresbericht 1997 des Deutschen Kinderkrebsregisters, Universität Mainz. Jahresbericht 1997 des Deutschen Kinderkrebsregisters 1998.
3. Lahey E. Histiocytosis X : an analysis of prognostic factors. J Ped 1975; 184-189.
4. Grois N, Favara BE, Mostbeck G, Prayer D. Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 287-305.
5. Gadner H, Heitger A, Grois N, Gatterer-Menz I, Ladisch S. Treatment strategy for disseminated Langerhans cell histiocytosis. Med Ped Oncol 1994; 23: 72-80.
6. Gadner H. Langerhans' cell histiocytosis - still an unsolved problem. Ped Hematol Oncol 1999; 16: 1-5.
7. Treatment protocol of the Third International Study for Langerhanscell Histiocytosis, Histiocyte Society, Start: April 2001.
8. Ladisch S, Gadner H. Treatment of Langerhans cell histiocytosis - evolution and current approaches. Br J Cancer 1994; 70: 41-46.
9. Gadner H, Ladisch S, Arico M, Broadbent V., Jakobson A. VP-16 and the treatment of histiocytosis. Eur J Pediatr 1993; 153: 389-392.
10. Egeler RM, Thompson RC, Voute PA, Nesbit ME. Intralesional infiltration of corticosteroids in localized Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr Orthop 1992; 12: 811-814.

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