Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und
der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie

Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 025/014 Entwicklungsstufe: 1 + IDA

Akute lymphoblastische (ALL)
und akute myeloische (AML) Leukämie im Kindesalter

1. Definition und Basisinformation
Häufigkeit: Die ALL ist mit 3,3 Erkrankungen/100 000 Einwohner < 15 Jahre und einem Anteil von ca. 30% die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Die Inzidenz ist etwa fünfmal höher als bei der AML (0,7/100 000). Das Erkrankungsalter beträgt bei der ALL im Median 4,7 Jahre, bei der AML 7,9 Jahre. Die Altersverteilung zeigt bei der ALL einen Häufigkeitsgipfel zwischen dem zweiten und fünften Lebensjahr, bei der AML einen geringen Häufigkeitsgipfel in den ersten zwei Lebensjahren und anschließend einen leichten Anstieg in der Inzidenz vom
13. Lebensjahr an. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt 1,2 : 1 bei der ALL und 1,1 : 1 bei der AML. Die Initialdiagnostik dient neben der Diagnosesicherung der möglichst präzisen Abschätzung des Rezidivrisikos. Die Therapie wird risikoadaptiert mit geprüften Polychemotherapieelementen durchgeführt. Sie hat das Ziel, durch frühe Therapieintensivierung einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Die Indikation zur allogenen Knochenmarktransplantation (KMT) in erster Remission wird bei der AML bei vorhandenem HLAidentischen Verwandtenspender bei den meisten Patienten gestellt, während bei der ALL nur kleine, vor allem molekulargenetisch definierte Sondergruppen dafür qualifiziert sind. Die Überlebensraten betragen in Abhängigkeit von den initialen Risikofaktoren bei der ALL im Durchschnitt 80%, bei der AML liegen sie bei etwa 55-60%.

2. Stadieneinteilung / Klassifikation
Für disseminierte Systemerkrankungen wie ALL und AML ist eine Stadieneinteilung nicht praktikabel, trotzdem sind Aussagen über den Umfang der Manifestation möglich. Vor allem die initiale Leukämiezellmasse kann als Maßstab für eine stratifizierte, risikoadaptierte Behandlung herangezogen werden. Die klinische Information über die Manifestation der Leukämie in Organsystemen, z.B. im ZNS, ist für die Planung der Therapie wichtig. Die Klassifikation erfolgt auf der Basis der Morphologie (FAB-Klassifikation: L1, L2, L3 und M0-M7), der Zytochemie, des Immunphänotyps und der zyto- und molekulargenetischen Befunde (siehe spezielle initiale Leukämiediagnostik). Bei der ALL ist besonders der FAB-Subtyp L3 von den FAB-L1 und -L2 Subtypen abzugrenzen, da FAB-L3 (ALL vom Burkitt-Typ, mit B-Markern) eine von den B-Vor-läuferzell- und T-Zell-Leukämien differierende Biologie aufweist und anders behandelt wird.

Die Klassifikation der AML erfolgt nach WHO (5):

Akute myeloische Leukämie (AML) mit
typischen genetischen Aberrationen Fusionsgen
AML mit t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO
AML mit inv(16)(p13q22) oder CBFbeta/MYH11
t(16;16)(p13,q22)
AML mit t(15;17)(q22;q12) PML/RARalpha
AML mit 11q23 Aberration MLL/XX-Rearrangements

AML mit einer Mehrliniendysplasie

AML ohne vorangegangenes Mylodysplastisches Syndrom (MDS)
AML nach MDS

Therapieassozierte AML und MDS
AML nach Alkylantien
AML nach Topoisomeraseinhibitoren
andere

AML, die in den o.g. Gruppen nicht kategorisiert werden können entspricht nach FAB
Minimal differenzierte AML M0
AML ohne Reifung M1
AML mit Reifung M2
Akute myelomonozytäre Leukämie M4
Akute monozytäre Leukämie M5
Akute erythroide Leukämie M6
Akute megakaryozytäre Leukämie M7
Akute basophile Leukämie M2 baso
Akute Myelofibrose
Myelosarkom/Extramedulläre Leukämie
Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit

Akute undifferenzierte Leukämie
Akute bilineale Leukämie
Akute biphänotypische Leukämie

3. Leitsymptome
Die ersten Symptome lassen sich vorwiegend durch die Knochenmarkinsuffizienz erklären: Blässe, Abgeschlagenheit, Blutungsneigung (Petechien) und Infektzeichen (Fieber). Die Hepato-/Splenomegalie kann als Bauchtumor auffallen, vergrößerte Lymphknoten sind verdächtig. Etwa 20% der Patienten klagen über Knochen- oder Gelenkschmerzen, bei Kleinkindern ist sogar gelegentlich eine Gehunfähigkeit zu beobachten. Die zuletzt genannten Symptome können zu Fehldiagnosen (Verstauchung, rheumatische Arthritis) führen. Weitere Zeichen der lokalen Manifestation können eine indolente, meist einseitige Hodenschwellung sein, oder Hautinfiltrate und Gingivahyperplasie (z. B. bei den monozytären Leukämien). Kopfschmerzen oder Hirnnervenausfälle können Hinweise auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems geben. Bei der T-Zell-ALL kann eine obere Einfluss-Stauung und/oder Atemwegsobstruktion durch einen großen Thymustumor imponieren; diese kritische Situation erzwingt eine rasche Diagnose und sofortige Therapieeinleitung. Bei der seltenen B-Zell-Leukämie können intraperitoneale Lymphome eine Ileussymptomatik auslösen; durch große retroperitoneale Tumoren und Niereninfiltrate wird gelegentlich eine Niereninsuffizienz verursacht.

4. Diagnostik
Spezielle initiale Leukämiediagnostik (für ALL und AML)
Folgende Untersuchungsverfahren sind im Rahmen der Primärdiagnostik einer akuten Leukämie notwendig und in besonders qualifizierten Referenzzentren durchzuführen: Zytologie und Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik.

Material
Essenziell sind für die morphologische Diagnose Nativ-Ausstriche des Blutes und des Knochenmarks (KM) sowie für die übrige Diagnostik (EDTA- oder) heparinisiertes Blut bzw. KM. Mit der Ausnahme von z.B. blutungsgefährdeten Patienten oder Patienten mit ausgeprägter Hyperleukozytose ist eine initiale Liquorpunktion zum Ausschluss eines ZNS-Befalls notwendig.

Zytologie
Die Diagnose wird durch die KM-Punktion in Verbindung mit dem Blutbild gestellt. Definitionsgemäß muss der Anteil der Blasten im KM an den kernhaltigen Zellen zur Diagnose der ALL > 25% und der AML > 20% sein. Im Einzelfall genügt zur Diagnose der ALL auch der Nachweis von Lymphoblasten im Blut.

Zytochemie
Die Zytochemie hat durch die Einführung der immunologischen Nachweismethoden bei der ALL an Bedeutung verloren, ist aber gerade in zweifelhaften Fällen hilfreich. Bei einem Anteil von > 3% Myeloperoxidase-positiven Blasten ist ei-ne AML zu diagnostizieren. Eine positive Esterasereaktion schließt eine ALL aus und ist typisch für eine monozytäre Leukämie. Die Lymphoblasten sind in ca. 50% der Fälle PAS-positiv. Der Nachweis der sauren Phosphatase in > 50% der Blasten kann ein Hinweis auf eine T-ALL sein.

Immunphänotypisierung
Der Immunphänotyp ist für die Abgrenzung verschiedener ALL- bzw. AML-Sub-typen relevant. Ein positiver Nachweis von lymphatischen Antigenen gilt nur bei Expression auf = 20% (bei Oberflächenmarkern) bzw. bei >10% der Blasten (bei zytoplasmatischen Markern).
Bei der ALL werden die folgenden Immunphänotypen definiert:

1. B-Vorläuferzell-ALL: Prä-prä-B-ALL (pro-B-ALL), Common ALL, Prä-B-ALL
2. B-ALL
3. T-ALL: Frühe T-ALL (pro- und prä-T), intermediäre (kortikal T-ALL), reife

T-ALL. Bei der Diagnose einer AML ist die Immunphänotypisierung für die Diagnose eines M0- und M7-Subtyps essenziell.

Abgrenzung der ALL zur AML
Leukämiezellen können sowohl lymphatische wie auch myeloische Differenzie rungsmerkmale aufweisen. Folgende Konstellationen werden derzeit definiert:

Für die ALL:
ALL mit Koexpression myeloischer Marker:

* Immunologischer Phänotyp wie bei Common ALL oder T-ALL mit Koexpression eines oder zweier zusätzlicher myeloischer Marker (auf = 20% der Leukämiezellen)
* Immunologischer Phänotyp wie prä-prä-B-ALL und Koexpression eines myeloischen Markers

Für die AML:
AML mit Koexpression lymphatischer Antigene:
Phänotyp wie AML, zusätzlich Expression von CD2 und/oder CD4 und/oder CD7
und/oder CD10 und/oder CD19 auf > 20% der myeloischen Blasten

Sonderfall:
Akute mixed lineage Leukämie:

1. undifferenzierte Leukämie: Akute Leukämie ohne zytochemische oder immunologische Differenzierungsmerkmale

2. Akute biphänotypische Leukämie: Akute Leukämie mit gleichzeitiger Expression von lymphatischen und myeloischen Differenzierungmarkern (Def. nach EGIL; Score > 2) (4)

3. bilineale Leukämie: Akute Leukämie mit gleichzeitigem Nachweis von zwei Blastenpopulationen.

Punkte B-Zell Reihe T-Zell Reihe Myeloische Reihe
2 CD79 alpha CD3 (cyt/m) MPO
2 (Cyt IgM) (Anti-TZR??)
2 (Cyt CD22) (Anti-TZR??)
1 CD19 CD2 CD13
1 CD10 (CD5) CD33
1 (CD20) CD8 CD65
1 CD10 CD117
0.5 TdT TdT (CD14)
0.5 (CD24) CD7 (CD15)
0.5 CD1a (CD64)

Eine biphänotypische Leukämie (BAL) ist definiert durch einen Punktwert über 2 für die myeloische und eine der beiden lymphatischen Reihen.

Abgrenzung der ALL zum Non-Hodgkin-Lymphom
Der Nachweis von Lymphoblasten im Blut oder von >25% Blasten im KM schließt ein Lymphom aus. Patienten mit <25% Blasten im KM werden als NHL entsprechend dem gültigen Therapieplan behandelt. Ausnahme: Patienten mit B-ALL werden nicht nach dem Therapieplan der "Non-B"-ALL, sondern nach der grundsätzlich anders konzipierten Strategie für B-Neoplasien behandelt (s. Kapitel Non-Hodgkin-Lymphome im Kindesalter).

Zytogenetik und Molekulargenetik
Der zytogenetische Befund ist für die rasche Artdiagnose in der Regel nicht verfügbar, aber für die weitere Therapie und prognostische Beurteilung im Einzelfall notwendig. Bei der ALL ist besonders die Philadelphia-Chromosom-positive ALL mit der t(9;22)-Translokation zu erwähnen, deren molekulargenetisches Äquivalent, die BCR-ABL-Rekombination, dem raschen Nachweis durch die Polymerase-Ketten-reaktion (PCR) zugänglich ist. Bei der Diagnose einer AML ist die zytogenetische Diagnostik ebenso relevant: Der Nachweis der Translokationen t(8;21) oder t(15;17), oder der Inversion 16 gilt als ein prognostisch günstiger Faktor, während die Monosomie 7 oder komplexe Karyotypen eher auf eine schlechte Prognose hinweisen. Die Molekulargenetik übernimmt zunehmend Aufgaben in der Remissionsüberwachung: T-Zell-Rezeptor- oder Immunglobulin-Gen-Rearrangements, die zum Zeitpunkt der Diagnose individuell identifiziert werden, können mithilfe der PCR-Technik mit entsprechenden Genproben auch bei subklinischer Persistenz oder Wiederauftreten des malignen Klones entdeckt werden (Nachweis von minimaler Resterkrankung, "MRD") (9). Bei der AML sind spezifische Bruchpunkte von Interesse. Zu den häufigsten gehören das molekulargenetische Äquivalent der t(8;21) = AML1/ETO, der inv(16) = MYH 11/CBFß, sowie der 11q23-Aberrationen mit Beteiligung des MLL-Gens, die bei verschiedenen Subtypen der AML, aber auch bei der ALL vorkommen. Die Bedeutung des Nachweises dieser Marker in Remission wird derzeit untersucht. Beim AML-Subtyp M3 ist die Persistenz oder das Wiederauftreten des RARa-Gens mit einem Rezidiv assoziiert (1).

Impulszytophotometrie (ICP)
Diese Methode dient der Bestimmung des DNA-Gehalts der Blastenpopulation aus dem Blut oder KM bei der ALL. In verschiedenen Studien einschließlich der ALL-BFM-Studien hat sich ein erhöhter DNA-Index (> 1,16) als ein prognostisch besonders günstiger Parameter identifizieren lassen. Diese Methode hilft nicht bei der Artdiagnose, sie liefert aber rasch Ergebnisse, die zur individuellen Prognoseeinschätzung beitragen.

Klinische Diagnostik
Untersuchung
Die körperliche Untersuchung erlaubt eine Aussage zur Dissemination der Erkrankung und zur Einschätzung der akuten Gefährdung des Patienten. Folgende 371 Befunde sollten erhoben werden: Blutungszeichen (Haut, Schleimhaut, evtl. zusätzlich Retina); Organgrößen (Leber, Milz, evtl. Nieren, Hoden); pulmonaler Auskultationsbefund (Obstruktion?); Lymphknoten, Hautinfiltrate; neurologischer Status (Hirnnerven?); Knochen und Gelenke (Schwellungen, Bewegungseinschränkungen).

Apparative Untersuchungen
Die initiale Diagnostik orientiert sich am klinischen Befund und am Zustand des Patienten. Einzelne Untersuchungen können im Einzelfall, z.B. bei sehr kleinen Kindern oder initialer Blutungsgefahr, entfallen. Die Kombination der Ergebnisse sollte eine eindeutige Aussage über die Manifestationsorte der Leukämie erlauben, zugleich aber auch prätherapeutisch Organfunktionen dokumentieren, die hinsichtlich der möglichen Toxizität der nachfolgenden Therapie besonders relevant sein können, wie z.B. Herz, Gehirn und Nieren.

* Sonographie: Abdomen, Mediastinum, Thorax: Organomegalie, Niereninfiltrate, Darminfiltrate, Thymusbefall, Pleura-/ Perikarderguss, Lymphknoten, Hoden
* Röntgen: Thorax in zwei Ebenen, Skelett
* EKG, Echokardiographie; EEG
* CCT/kranielles MRT: Ausschluss einer zerebralen Blutung und leukämischer Infiltrate
* CT/MRT Thorax und Abdomen: Organinfiltrate, Raumforderungen
* Skelettszintigraphie und MRT zum Ausschluss von Skelettinfiltraten (Osteolysen)

Labor
Differenzialblutbild, Hb, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, Nierenfunktionswerte und Leberenzyme, Bilirubin, CHE; Harnsäure; LDH; Gerinnung; Infektionsstatus (Bakteriologie, Mykologie, Virologie); Blutgruppe; ggf. HLA-Typisierung

5. Therapie der ALL
Stratifizierung anhand prognostischer Faktoren
Die Stratifizierung der Therapie erfolgt anhand einer Kombination prognostischer Faktoren, die bei Diagnose erfasst werden (siehe jeweils gültiges Therapieprotokoll). International werden neben seltenen molekulargenetischen Veränderungen vor allem die initiale Leukozytenzahl, das Alter und das Ansprechen auf die Therapie, daneben von einigen Gruppen der Immunphänotyp und die Ploidie als wichtigste Risikofaktoren angesehen. Die Translokationen t(9;22) und t(4;11) sind derzeit Qualifikationsmerkmale für eine Hochrisikotherapie einschließlich allogener KMT. Der Nachweis von Hyperdiploidie (> 50 Chromosomen) und des TEL/AML-1-Fusionsgens gelten als prognostisch günstiger Parameter. Die Therapiequalität ist für die Prognose entscheidend; daher sind die in Tabelle 1 dargestellten Faktoren nur bei Anwendung adäquater, intensiver Therapiemodalitäten gültig (7, 8, 9).

Tabelle 1. Prognostische Faktoren bei der Therapie der ALL..

Faktor Günstige Prognose Ungünstige Prognose
Leukozyten < 20 000/µl >100 000/µl
Alter >1, < 6 (10) J. <1 J., >14 J.
Ansprechen nach 7 Tagen
Prednison Monotherapie < 1000 Blasten/µl >1000 Blasten/µl
Ansprechen auf initiale Induktionstherapie
(Dauer: 4–5 Wochen) M1-Marka M2-, M3-Marka
Nachweis von MRD negativ nach 5 Wochen positiv (>103 nach 12 Wochen
Chromosomenzahl >50 <45
DNA-Index >1.16 <1.16
Translokationen/Fusionsgene TEL/AML-1 t(9;22), t(4;11)
Wahrscheinlichkeit des
ereignisfreien Überlebens
nach 5 Jahren 0,80 abhängig von Konstellation zw. 0,10–0,60
aM1-Mark: < 5% Blasten; M2-Mark: > 5 % - < 25 % Blasten;
M3-Mark: > 25% Blasten im KM.

Tabelle 2. Wichtigste Zytostatika der ALL-Therapie.
Grundsätzlich kommt nur eine Auswahl der genannten Substanzen in festgelegter Abfolge zum Einsatz.

Behandlungsteil* Zytostatika
I. Induktionstherapie Prednison, Vincristin (VCR), Daunorubicin (DNR),
Asparaginase (L-ASP), Methotrexat (MTX),
Cyclophosphamid (CPM), Cytarabin (ARA-C),
6-Mercaptopurin (MP), VM26
II. Konsolidierungstherapie MP, MTX
III. Reinduktionstherapie Dexamethason (DEXA), L-ASP, Doxorubicin
(DOX), VCR, ARA-C, CPM, Thioguanin (TG)
IV. Erhaltungstherapie MP (oder TG), MTX
* Die Terminologie wird in den Behandlungsprogrammen unterschiedlich verwendet.

Chemotherapie
Die Chemotherapie besteht im wesentlichen aus vier tragenden Elementen, in denen die Abfolge und die Dosierung der Zytostatika exakt festgelegt sind (Tabelle 2), wobei die Steuerung sich an bestimmten Richtwerten orientiert. Einzelne Substanzen werden sowohl als niedrig dosierte i.v.-Injektion als auch als hoch dosierte Dauerinfusion verabreicht, was besondere Anforderungen an die Überwachung stellt. Die Durchführung orientiert sich an den Empfehlungen des jeweils gültigen Therapieprotokolls.

Supportivtherapie, Überwachung und psychosoziale Betreuung
Supportivtherapie
Eine Intensivchemotherapie erfordert die ständige Verfügbarkeit von folgenden Supportivmaßnahmen:

* Ersatz von Blut- und Plasmabestandteilen
* Infektionsprophylaxe
* Kurzfristige intensive Sepsistherapie bei Verdacht oder Vorliegen einer Infektion
* Parenterale Ernährung

Überwachung
Die klinische Überwachung und Pflege muss folgende Bereiche erfassen:

* Permanente Kontrolle der Chemotherapieapplikation
* Sorgfältige Bilanzierung
* Prävention des Zell-Lyse-Syndroms insbesondere bei initialer Hyperleukozytose und/oder Hepatosplenomegalie
* antiemetische Prophylaxe und Therapie
* Kontrolle und Pflege zentralvenöser Kathetersysteme
* Haut- und Schleimhautpflege

Psychosoziale Betreuung (s. Leitlinie Psychosoziale Standards in der pädiatrischen Onkologie)

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
Nur bei eindeutig erhöhtem Rezidivrisiko ist die allogene HSZT in erster Remission bei vorhandenem HLA-identischem Familienspender indiziert. Die HSZT sollte innerhalb von etwa drei Monaten nach dem Erreichen der Remission durchgeführt werden. Derzeit gelten alle oder einige der folgenden Qualifikationskriterien:
Translokation t(9;22) und/oder BCR-ABL-Rekombination,
* Translokation t(4;11) und/oder MLL/AF4-Rekombination,
* Eindeutig > 5% Blasten im KM nach vier- bis fünfwöchiger Induktionstherapie,
* Schlechtes frühes Ansprechen (>1000 Blasten im Blut an Tag 8) mit
zusätzlichen Faktoren:
o Leukozyten >100 000/mm3
o immunologisch T-ALL oder pro-B-ALL

Therapie des subklinischen und manifesten leukämischen ZNS-Befalls
Zur Behandlung des subklinischen ZNS-Befalls (<5 Zellen/mm3 Liquor mit oder ohne Blasten) ist nur bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko eine Schädelbestrahlung indiziert. Hierzu gehören derzeit Patienten mit immunologischer T-ALL und mit inadäquatem Therapieansprechen. Kinder im ersten Lebensjahr sollten grundsätzlich keine Schädelbestrahlung erhalten. Bei allen Patienten ist durch geeignete intrathekale und systemische Therapie die Rezidivwahrscheinlichkeit im ZNS zu minimieren. Hier erscheint besonders die Therapie mit hoch dosiertem Methotrexat und die intrathekale Applikation von MTX, ggf. von ARA-C und PRED wirksam. Bei manifestem initialem ZNS-Befall ("Meningeosis leukaemica": > 5 Zellen/mm3 und eindeutig Blasten im Liquor) ist bei allen Patienten (nach Erreichen des ersten Lebensjahres) eine Schädelbestrahlung notwendig.

Erhaltungstherapie
Die Erhaltungs- oder Dauertherapie wird mit 6-Mercaptopurin (50mg/m2/die) und Methotrexat (20mg/m2 1 × pro Woche) p.o. bis zu einer Gesamttherapiedauer von 24 Monaten einheitlich für alle Therapiezweige durchgeführt. Die Therapie wird anhand der Leukozyten- bzw. Lymphozytenzahl gesteuert: Angestrebt werden eine Leukozytenzahl von 2000-3000/mm3 und eine Lymphozytenzahl von> 300/mm3.

6. Therapie der AML
Rationale
Eine intensive Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika ist heute Standard. Sie besteht aus einer intensiven Induktionstherapie, anschließender Konsolidierung und Intensivierung über einen Zeitraum von vier bis sechs Monaten. Die Durchführung einer Schädelbestrahlung nach Erreichen der Remission ist umstritten.

Faktor Gute Prognose Schlechte Prognose
International anerkannt Zytogenetik FAB M3
t(8;21), t(15;17),
inv16,

del5, -7,
komplexe Aberrationen
In Deutschland übliche Einteilung Standardrisiko
FAB M1/M2 Auera FAB M3a
FAB M4Eoa Hochrisiko

andere
Zusätzliche Bedingung für Standardrisiko:
Blastenreduktion Tag 15 < 5%
(Ausnahme FAB M3)
aoder günstige Zytogenetik wie international üblich

Ebenso ist die Notwendigkeit und Dauer der Erhaltungstherapie unklar. Die Indikation zur allogenen HLA-identischen HSZT vom HLA-identischen Spender in erster Remission wird international mit Ausnahme des FAB-Typs M3 gestellt. Es zeichnet sich jedoch ab, dass, wie in der Bundesrepublik bereits üblich, Patienten mit Standardrisiko nicht in erster Remission transplantiert werden müssen (siehe Tabelle 3). Die Durchführung der autologen HSZT in erster CR ist umstritten. Weltweit betragen die Überlebensraten für Kinder mit AML nach fünf Jahren 40% bis 60%.

Chemotherapie
Induktionstherapie
Ziel ist die möglichst weitgehende Vernichtung aller Leukämiezellen und die Wiederherstellung der normalen Hämatopoese. Dies kann nur durch eine intensive Zytostatikabehandlung mit mehreren Substanzen erreicht werden, die zur lang anhaltenden Knochenmarkaplasie führen. Die Induktion besteht aus den Medikamenten Cytosin-Arabinosid (Ara-C) in Kombination mit einem Anthrazyklin, ggf. kombiniert mit einem dritten Medikament, z.B. Etoposid, wie in der deutschen AML-BFM-Studie. Die Einführung der ADE (Ara-C, Daunorubicin, Etoposid)-Induktion in der Studie AML-BFM-83 ergab eine signifikante Verringerung der Rezidivraten im Vergleich zur Vorgängerstudie. Inzwischen wird an Stelle des Daunorubicins das Idarubicin eingesetzt. Sonderfall: Beim FAB-Typ M3 ist die Kombination von Chemotherapie und All-trans-Retininsäure heute anerkannt.

Postremissions-Chemotherapie
Die Remission wird bei etwa 2/3 aller Patienten vier bis sechs Wochen nach der Induktion erreicht. Es ist üblich, die Therapie auch bei nicht erreichten Remissionskriterien so bald wie möglich fortzusetzen. Der zweite Therapieblock ist von ähnlicher antileukämischer Wirkung wie die Induktion, häufig werden die gleichen Zytostatika eingesetzt oder hoch dosiertes Ara-C oder auch mehrere nicht kreuzresistente Medikamente. In der darauf folgenden Konsolidierungstherapie über sechs Wochen werden in den AML-BFM-Studien bisher die Medikamente Prednison, Thioguanin, ein Anthrazyklin, Ara-C, Vincristin, Cyclophosphamid und Ara-C i.th. eingesetzt.

Eine Intensivierung mit hoch dosiertem Ara-C zur Überwindung der Zytostatikaresistenz ist heute anerkannt. Sie besteht in der AML-BFM-98 Studie aus einem Block mit hoch dosiertem Ara-C in Kombination mit Etoposid. Die Durchführung einer anschließenden Erhaltungstherapie erscheint uns notwendig, jedoch ist ihr Wert besonders in den USA umstritten. In der AML-BFM-93- und -98-Studie erfolgt eine Erhaltungstherapie bis zu einer Gesamtdauer von 1,5 Jahren mit den Medikamenten 6-Thioguanin täglich und Ara-C vierwöchentlich.

Therapie des subklinischen und manifesten leukämischen ZNS-Befalls
Eine Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) bei manifestem Befall oder präventiv besteht generell aus der Gabe von i.th. Ara-C, Methotrexat oder einer Kombination dieser Substanzen mit Hydrokortison in Kombination mit der Schädelbestrahlung. Die Durchführung einer Schädelbestrahlung bei manifestem ZNS-Befall wird generell akzeptiert, während die präventive Behandlung umstritten ist. Die Ergebnisse der Studie AML-BFM-87 zeigten, dass Patienten, die eine präventive Schädelbestrahlung erhalten hatten, nicht nur weniger Rezidive im ZNS, sondern auch eine Verringerung der systemischen Rezidive aufwiesen (2). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass residuelle Leukämiezellen nach intensiver systemischer Chemotherapie im ZNS zurückbleiben und später durch Verbreitung über den Blutweg das Knochenmark erreichen und dort zum Rezidiv führen. In der AML-BFM-98-Studie wird eine Schädelbestrahlung bei Kindern über drei Jahren mit einer Dosis von 18 Gy durchgeführt und randomisiert mit einer reduzierten Dosis von 12Gy verglichen. Bei manifestem initialem ZNS-Befall wird mit 18 Gy bestrahlt. Kinder unter drei Jahren erhalten reduzierte Dosen.

Supportivtherapie, Überwachung und psychosoziale Betreuung
Die unter "Therapie der ALL" genannten Maßnahmen gelten im verstärkten Maße für die AML.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Der Stellenwert der HSZT in erster Remission bei Kindern mit AML ist international Gegenstand der Diskussion. Die HSZT stellt eine besondere Form der Therapieintensivierung dar. Der antileukämische Effekt der allogenen HSZT entsteht durch die intensive myeloablative Konditionierung und durch den Graft-versus-Leukemia-Effekt der transplantierten Zellen. Die Konditionierung erfolgt mit Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung oder Cyclophosphamid und Busulfan. Generell sind die Rezidivraten nach Knochenmarktransplantation etwas geringer als bei alleiniger Chemotherapie. Es müssen jedoch die transplantationsassozierten Todesfälle und schweren Langzeitnebenwirkungen, wie endokrine Störungen, chronische Graft-versus-Host-Reaktion, Kardiotoxizität und Zweittumorrisiko bedacht werden. In den AML-BFM-Studien ergibt sich bisher im Matched-pair-Vergleich kein Unterschied in der Prognose. Im Rahmen der AML-BFM-98-Studie werden die Patienten der Hochrisikogruppe in erster Remission transplantiert, wenn ein HLA-identischer Spender zur Verfügung steht. Die Fremdspender-HSZT in erster Remission ist generell nicht indiziert. Der Wert der autologen HSZT in erster Remission ist bei der AML nicht bewiesen. Sie bleibt derzeit eine Option für Patienten in zweiter Remission.

7. Diagnostik im Verlauf
Bewertung des frühen Therapieansprechens
Aufgrund der großen prognostischen Bedeutung ist eine frühe Evaluierung des Therapieansprechens bei der ALL und AML erforderlich: Diese kann bei der ALL mit Differenzialblutbildern oder anhand von KM-Ausstrichen erfolgen. Üblich ist die Bewertung am 8.Tag der Therapie im Blut und/oder Knochenmark und am 14. oder 15. Tag im Knochenmark.
Bei der AML ist das Ansprechen am Tag 15 (Beurteilung der Knochenmarkpunktion) ein entscheidenes Prognosekriterium.

Remissionsbeurteilung
Remission = normozelluläres Knochenmark mit <5% Blasten, (bei der AML im Blutbild normale Hämatopoese mit ausreichender Regeneration, >1500/mm2 Neutrophile), kein extramedullärer Leukämiebefall. Vier bis sechs Wochen nach Beginn der Induktionstherapie ist das Erreichen der Remission durch eine Knochenmarkpunktion zu dokumentieren. Bei der AML sind häufig erneute Knochenmarkpunktionen nach dem zweiten und dritten Therapieblock notwendig, wenn die Remissionskriterien noch nicht erreicht waren. Später sind Knochenmarkpunktionen bei Rezidivverdacht, jeweils in Kombination mit Lumbalpunktion indiziert. Die molekulargenetische Remissionsbeurteilung spielt bei der ALL und AML eine zunehmende Rolle bei der Erkennung von minimalen Resterkrankungen (s. Abschnitt H 1.4).

Klinische Verlaufsuntersuchungen und Komplikationen
Der Remissionsstatus ist durch regelmäßige klinische und hämatologische Untersuchung zu überwachen. Die Untersuchungsintervalle richten sich nach der Rezidivkaskade und werden in der Regel nach Abschluss der Erhaltungstherapie schrittweise verlängert. Nach Ablauf von fünf Jahren ab Diagnose sind normalerweise nur noch jährliche Untersuchungen erforderlich.

Im gesamten Therapieverlauf sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Überwachung der Organfunktionen besonders zur Früherkennung von Organtoxizitäten unerlässlich. Diese sind entsprechend durch apparative Untersuchungen zu ergänzen. Daneben ist im Rahmen von Komplikationen oft eine umfangreiche Diagnostik einzuleiten, die sich an der jeweiligen klinischen Situation zu orientieren hat. Hier kann es kurzfristig zu akuten Notfallsituationen kommen, die eine sofortige diagnostische und therapeutische Intervention erfordern können. Die häufigsten Komplikationen sind Infektion, Sepsis (u. U. mit septischem Schock), Kardiomyopathie, Nierenversagen, Thrombosen, Blutungen, Anämie, Thrombozytopenie.

Nachsorge
In der Spätfolgendiagnostik sind Untersuchungen zur Erkennung von kardiologischen (Anthrazyklin-Kardiomyopathie), endokrinologischen (durch Alkylanzien und Strahlentherapie), hepatischen (durch Ara-C oder infektiös bedingt) und zentralnervösen (nach Schädelbestrahlung) Spätfolgen im Einzelfall notwendig.

Diagnose des Rezidivs
Isoliertes KM-Rezidiv: ALL: > 25% Lymphoblasten im KM
AML: > 5% eindeutige Myeloblasten im KM
(Kontrolle bei niedrigem Blastenanteil notwendig)
Isoliertes ZNS-Rezidiv: > 5/mm2 Zellen im Liquor und morphologisch eindeutig identifizierbare Lympho- resp. Myeloblasten; bei einer intrakraniellen Raumforderung im CCT/MRT oder NMR ohne Blasten in Liquor;
die Blut- oder KM-Beurteilung ist zur Klärung der Diagnose eines isolierten ZNS-Rezidivs notwendig, bei Hirntumor die bioptische Sicherung
Isoliertes Hodenrezidiv: uni- oder bilaterale schmerzlose harte Hodenschwellung (Hodenvolumen um > 2 Standardabweichunge größer als Norm, gemessen mit Prader Orchidometer).
Diagnose des isolierten Hodenrezidivs durch Biopsie
Isolierte Infiltrate an anderen Lokalisationen: Beweis durch Biopsie erforderlich
Kombinierte Rezidive: simultaner Befall von zwei oder mehr Kompartimenten/Lokalisationen. Bei kombinierten Rezidiven gilt das KM als mitbefallen, wenn es > 5% leukämische Blaste aufweist.

8. Therapie des Rezidivs
Therapie des Rezidivs bei der ALL
Die Erfolgsaussichten einer Rezidivtherapie hängen vor allem vom Zeitpunkt des Rezidivs ab, in zweiter Linie aber auch vom Manifestationsort (5). Die Patienten mit sehr frühem Knochenmark-Rezidiv profitieren angesichts ihrer schlechten Prognose am meisten von der allogenen Knochenmarktransplantation, während Patienten mit späten Rezidiven, insbesondere solche mit isoliert extramedullären Rezidiven, mit alleiniger Chemotherapie noch eine relativ gute Heilungschance besitzen. Eine erneute Bestrahlung kann unter Berücksichtigung der Vorbelastung in Erwägung gezogen werden, z.B. in Form einer Schädel- oder Hodenbestrahlung beziehungsweise Ganzkörperbestrahlung. Die Erfolgsaussichten einer Rezidivtherapie sind auch abhängig von der Qualität bzw. Intensität der Erstbehandlung. Die hier gemachten Aussagen berücksichtigen vorrangig Erfahrungen mit Rezidivpatienten, die einer intensiven Ersttherapie unterzogen wurden. Grundsätzlich erfordert die Rezidivtherapie einen erheblich größeren personellen und materiellen Aufwand, um die intensiveren Therapieelemente sicher durchführen zu können.

Therapie des Rezidivs bei der AML
Die Rezidivbehandlung ist bei der AML grundsätzlich experimentell. Bei Spätrezidiven bestehen noch Heilungschancen insbesondere durch die allogenen KMT in zweiter Remission.

Literatur

1. Biondi A, Rambaldi A, Pandolfi PP, Rossi V, Giudici G, Alcalay M, Lo Coco F, Diverio D, Pogliani EM, Lanzi EM, Mandelli F, Masera G, Barbui T, Pelicci PG (1992) Molecular monitoring of the myl/retinoic acid receptor-a fusion gene in acute promyelocytic leukemia by polymerase chain reaction. Blood 80: 492
2. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, Schellong G, for the AML-BFM Study Group (1993) Does cranial irradiation reduce the risk for bone marrow relapse in acute myelogenous leukemia (AML): unexpected results of the childhood AML Study BFM-87. J Clin Oncol 11: 279-286
3. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, Henze G, Graf N, Löffler H, Schellong G (1999) Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104: 630-639
4. European group for the immunological characterisation of leukemias (EGIL), Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, van't Veer MB (1995) Proposals for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia 9: 1783-1786
5. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD (1999) World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoetic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting - Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 17: 3835-3849
6. Henze G, Fengler R, Hartmann R, Kornhuber B, Janka-Schaub G, Niethammer D, Riehm H (1991) Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia (ALLREZ BFM 85). A relapse study of the BFM group. Blood 78: 1166-1172
7. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W-D, Hiddemann W, Sauter S, Henze G, Zimmermann M, Lampert F, Havers W, Niethammer D, Odenwald E, Ritter J, Mann G, Welte K, Gadner H, Riehm H (1994) Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 84: 3122-3133
8. Schrappe M, Reiter A, Ludwig W-D, Harbott J, Zimmermann M, Hiddemann W, Niemeyer C, Henze G, Feldges A, Zintel F, Kornhuber B, Ritter J, Welte K, Gadner H, Riehm H (2000) Improved outcome in childhood ALL despite reduced use of anthracyclines and of cranial radiotherapy: Results of trial ALLBFM 90. Blood 95: 3310-3322
9. Van Dongen JJM, Seriu T, Panzer-Grumayer, E R, Biondi A, Pongers-Willemse MJ, Corral L, Stolz, F, Schrappe M, Masera, G, Kamps WA, Gadner H, van Wering ER, Ludwig WD, Basso G, de Bruijn, MAC, Cazzaniga G, Hettinger K, van der Does-van den Berg A, Hop WCJ, Riehm H, Bartram CR. (1998) Prognostic value of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia: A prospective study of the International BFM Study Group. Lancet 352: 1731-1738

©: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie