Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und
der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 025/011 Entwicklungsstufe: 1 + IDA

Hepatoblastom des Kindesalters

1. Definition und Basisinformation
Das Hepatoblastom ist der häufigste Lebertumor des Kindesalters, er nimmt 0,8–1,0% aller malignen Tumoren des Kindesalters ein. Die Inzidenz beträgt 0,6 auf 100 000 Kinder. Ein ausgesprochener Altersgipfel liegt zwischen sechs Monaten und drei Jahren. Die männliche Prädisposition beträgt 1,5 zu 1,0. Das Hepatoblastom findet sich selten extrahepatisch, Lymphknoten und Fernmetastasen treten meist erst bei fortgeschrittener Tumorkrankheit auf. Das Hepatoblastom ist wegen des unterschiedlichen biologischen Verhaltens und der damit verbundenen anderen Therapiemöglichkeiten streng vom hepatozellulären Karzinom zu trennen (2, 5).

2. Klassifikation und Stadieneinteilung
Das Hepatoblastom ist ein maligner Tumor, dessen Zellen primitiven Leberparenchymzellen ähneln, zusätzlich können mesenchymale Elemente vorhanden sein.
Unter den epithelialen Zellen unterscheidet man zwei Zelltypen:
1. „Embryonale” Zellen (wenig differenziert, klein, spindelig, wenig Zytoplasma) und
2. Fetale Zellen (höher differenziert, größer, mehr Zytoplasma, mit wechselnd reichlich Glykogen und/oder Lipiden)

Zusätzlich können sich Strukturen ähnlich einem trabekulären, hepatozellulären Karzinom des Erwachsenen und/oder kleine Herde von Plattenepithel finden. Weiter kommt eine kleinzellige Variante vor (sie sollte nach Ishak nicht als anaplastisches Hepatoblastom bezeichnet werden). An mesenchymalen Strukturen können sich fibröse Areale, Knorpel, osteoidähnliche Herde, selten auch glatte Muskulatur, rhabdomyoblastenartige Elemente oder melaninhaltige Zellen finden.
Die klinische Stadieneinteilung ist derzeit uneinheitlich: Im Rahmen der kooperativen Studien in den U.S.A. und in Deutschland (5) werden für den klinischen Gebrauch je nach der Resezierbarkeit die postchirurgischen Stadien I bis III angewendet. Dabei bedeutet Stadium I eine primäre komplette (R0)-Resektion, Stadium II mikroskopischer Resttumor (R1) und Stadium III makroskopischer Resttumor (R2). Das Stadium IV entspricht einem Tumor mit Fernmetastasen. Weitere Stadiensysteme sind in anderen nationalen und internationalen, kooperativen Studien im Gebrauch (3). Das pTNM-System der UICC für adulte Leberkarzinome (4) weist auch bei Hepatoblastomen eine hohe prognostische Signifikanz auf (6). Dagegen zeigen neuere Befunde, dass das 1983 in Japan entwickelte TNM-System für kindliche Lebertumoren bei den derzeit üblichen Therapieverfahren keine prognostische Bedeutung hat (6).

3. Leitsymptome
Tastbarer Tumor, Fieber, Störung des Ess- und Trinkverhaltens, Pubertas praecox, Thrombozytose.

4. Diagnostik
Verfahren zur Diagnose des Hepatoblastoms
Labor
Notwendige, spezifische Tumormarker: Alpha-Fetoprotein (Normalwerte der jeweiligen Altersstufe beachten!), ß-HCG (20% der Kinder mit Hepatoblastom haben erhöhte Werte).

Im Einzelfall nützliche, unspezifische Labordiagnostik
Thrombozyten, Ferritin, LDH, Leberenzyme.

Bildgebende Verfahren
Notwendig: Abdominelle Sonographie mit Farbdoppler oder MRT bzw. CT des Oberbauches, Röntgen-Thorax ap und seitlich, CT des Thorax.
Nützlich: Leberszintigraphie, Leberangiographie oder DSA.

Verfahren zum prätherapeutischen Staging
Abdominelle Sonographie, Thorax-CT, ggf. MRT oder CT des Oberbauches.

Histopathologische Diagnose
Aus Tumorresektat oder Biopsie: Konventionelle Paraffinhistologie, im Einzelfall ist Immunhistochemie nützlich. Die Diagnose sollte durch einen Referenzpathologen abgesichert werden.
Nach neueren Erfahrungen haben Kinder zwischen sechs Monaten und drei Jahren mit einem Serum-Alpha-Fetoprotein über 1000 ng/ml immer ein Hepatoblastom, sodass in dieser Situation auf eine bioptische Sicherung der Diagnose verzichtet werden kann, insbesondere wenn die unter Verfahren zur Diagnose des Hepatoblastoms genannte unspezifische Labordiagnostik entsprechend pathologische Werte ergeben hat (5).

5. Therapie
Prinzipien der Therapiestrategie
Es ist wiederholt gezeigt worden, dass primär inoperable Hepatoblastome durch eine präoperative Cisplatin-haltige Chemotherapie bei einer Reihe von Fällen in ihrer Größe reduziert werden können. Mit der aktuellen, kombinierten Therapiestrategie (Operation und Chemotherapie) ist eine Fünfjahres-Überlebensrate von 70–75% zu erreichen (5). In Deutschland favorisiertes Vorgehen: Kleine, nicht metastasierte, sicher auf einen Leberlappen beschränkte Hepatoblastome werden primär mit einer Hemihepatektomie reseziert. Erscheint ein Tumor mit diesem Operationsverfahren nicht resektabel, ist eine primäre Chemotherapie indiziert. In diesem Fall kann die Diagnose entweder klinisch gemäß den unter I 7.4, Seite 470 genannten Kriterien oder bei allen anderen Patienten durch eine bioptische Sicherung gestellt werden. In letzterem Fall wird eine offene Biopsie über eine Probelaparotomie empfohlen. Nach neoadjuvanter Chemotherapie (siehe Chemotherapie) sollte erneut die Operabilität evaluiert werden. Bei der danach erfolgenden Laparotomie sollte in jedem Fall ein Resektionsversuch durchgeführt werden, jetzt auch mit erweitertem Resektionsverfahren (erweiterte Hemihepatektomie). Bei noch nicht gegebener Resektabilität ist es sinnvoll, weitere Chemotherapieblöcke anzuschließen. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Hepatoblastome eine Resistenz gegen Cisplatin enthaltende Zytostatikakombinationen entwickeln. Deshalb wird empfohlen, ab dem dritten Chemotherapieblock eine alternative Zytostatikakombination zu wählen.

Chemotherapie
Als Standard kann grundsätzlich gelten, dass eine Kombinations-Chemotherapie eingesetzt wird, die Cisplatin und Adriamycin enthält. In Deutschland wird gemäß den Protokollen HB94 und HB99 der GPOH zusätzlich Ifosfamid verabreicht. Bis zu drei Blöcke werden als präoperative, neoadjuvante Chemotherapie eingesetzt. Zusätzlich wird diese als adjuvante Chemotherapie nach der Tumorresektion in ein oder zwei Blöcken verwendet. Für Tumoren mit einer verlängerten Chemotherapie können mit Erfolg Carboplatin und Etoposid (VP 16) eingesetzt werden (1). In der neuen Studie HB99 soll bei Hochrisiko-Hepatoblastomen (Stadium III multilokal und/oder Gefäßinvasion, Stadium IV) nach Ansprechen auf Carboplatin und Etoposid und Sammlung peripherer hämatopoetischer Stammzellen diese Kombination als Hochdosistherapie verabreicht werden. Als alternative Medikamente der dritten Linie können auch 5-Fluorouracil und Vincristin angewendet werden.

Lokaltherapie
Bei der Lokaltherapie gilt es, sämtliche Tumoren in der Leber sowie auch Fernmetastasen zu beseitigen. Nur Kinder mit vollständig resezierten Tumoren haben auf lange Sicht eine Überlebenschance.

Chirurgische Therapie
Nach heutigem Wissensstand ist die komplette Tumorresektion essenziell für das Überleben der Patienten. Eine primäre Resektion des Tumors in der Leber ist jedoch nur indiziert bei kleinen, nicht-metastasierten Tumoren, die mit einem Sicherheitsabstand mittels einer Hemihepatektomie entfernt werden können. Residualtumor oder primäre Fernmetastasen unterliegen nach einer Leberresektion ohne vorausgegangene Chemotherapie oft einem raschen Wachstum, das die Heilungschance der betroffenen Patienten reduziert. Bei größeren Tumoren sollte nach neoadjuvanter Chemotherapie eine radikale Resektion unter Berücksichtigung erweiterter Resektionsverfahren versucht werden. Bei Kindern mit nicht resezierbaren Tumoren sind nun spezielle Techniken, wie die totale Okklusion der zu- und abführenden Gefäße mit oder ohne Hypothermie und Kreislaufarrest unter Herz-Lungen-Maschine, eine Ex-situ-Resektion oder eine Lebertransplantation zu erwägen. Auch Fernmetastasen müssen nach Chemotherapie reseziert werden, sofern sie mit bildgebenden Verfahren noch dargestellt werden können oder sich als Rezidive erneut präsentieren.

Strahlentherapie
Diese ist bei Hepatoblastom nicht als wirksam belegt. Sie wird deshalb nicht als Standardtherapie eingesetzt. Lediglich in einzelnen Fällen mit mikroskopischem Tumorrest am Leberresektionsrand nach vorangegangener, intensiver Chemotherapie ist ihr adjuvanter Einsatz zu diskutieren.

Modifikationen der Therapie
Prinzipielle Modifikationen der Therapie können sich ergeben bei Nicht-Ansprechen des primären Tumors auf Chemotherapie (z.B. kleinzellig undifferenzierte Hepatoblastome), bei zusätzlichen Erkrankungen der Kinder, bei Neugeborenen und sehr jungen Säuglingen sowie bei multifokal disseminierten, die gesamte Leber ausfüllenden Hepatoblastomen, wenn eine Lebertransplantation nicht in Frage kommt. In solchen Fällen ist ein individuelles Vorgehen erforderlich.

Besonderheiten der Begleittherapie
Die Begleittherapie während der Chemotherapie unterliegt keinen vom Hepatoblastom abhängigen Besonderheiten. Sehr junge Säuglinge mit ausgedehnten Hepatoblastomen unterliegen einem erhöhten Risiko eines Leberversagens unter der Chemotherapie. Die Begleittherapie nach Leberresektion richtet sich nach den allgemein gültigen, kinderchirurgischen Regeln.

Therapieschema
Die derzeit in multizentrischen Studien angewandten Therapieschemata befolgen alle die unter Therapiestrategie geschilderten Prinzipien, so auch das Schema der GPOH-Studien HB94 und HB99.

Zukünftige Entwicklungen
In der aktuellen Studie werden Hepatoblastompatienten in eine Hochrisiko- und eine Niedrigrisiko-Gruppe unterteilt, um eine differenzierte Therapie möglich zu machen. Als Grundlagen hierfür dienen prognostische Faktoren, wie die Ausdehnung des Tumors in der Leber, das Vorhandensein von Metastasen und Gefäßinvasion (6). Vorläufige molekulargenetische Untersuchungsbefunde deuten an, dass sich in Zukunft mittels dieser Verfahren Hepatoblastome verschiedenen Risikogruppen zuordnen lassen werden.

6. Verlaufsdiagnostik und Nachsorge
Als wichtigster Verlaufsparameter gelten die Tumormarker Alpha-Fetoprotein und ß-HCG im Serum, sofern diese Proteine vermehrt ausgeschüttet wurden. Die Abnahme des Serum-Alpha-Fetoproteins unter neoadjuvanter Chemotherapie korreliert signifikant mit der Prognose der Patienten (5). Bei Rezidivtumoren geht ein erneuter Anstieg des Tumormarkers Alpha-Fetoprotein der Darstellbarkeit des Rezidivtumors mit bildgebenden Verfahren oft um ein bis zwei Monate voraus (5). Die wichtigsten bildgebenden Verfahren für Verlaufskontrollen und Nachsorge sind die Sonographie der Leber und die Röntgen-Thoraxaufnahme. Weitere bildgebende Verfahren können im Einzelfall notwendig sein. Die Tumornachsorge sollte zunächst monatlich, ab dem zweiten Jahr dreimonatlich und ab dem dritten Jahr sechsmonatlich erfolgen. Zur Nachkontrolle hinsichtlich möglicher Langzeitfolgen der Chemotherapie sollten regelmäßig die Leberwerte sowie Kreatinin und Phosphat im Serum gemessen werden, ferner ein EKG, ein Echokardiogramm und eine Überprüfung der Hörfunktion durchgeführt werden.

7. Prophylaxe
Eine sinnvolle Prophylaxe ist nicht bekannt.

Literatur

1. Fuchs J, Bode U, von Schweinitz D et al (1999) Analysis of treatment efficiency of carboplatin and etoposide in combination with radical surgery in advanced and recurrent childhood hepatoblastoma: A report of the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB89 and HB94. Klin Pädiatr 211: 305–309
2. Ishak KG, Glunz PR (1967) Hepatoblastoma and hepatocarcinoma in infancy and childhood. Cancer 20: 396–422
3. MacKinlay GY, Pritchard J (1992) A common language for childhood liver tumours. Pediatr Surg Int 7: 325–326
4. UICC (1993) TNM-Klassifikation maligner Tumoren. 4. Aufl. 2. Revision (1992) (Deutsche Übersetzung von Hermanek P, Scheibe O, Spiessl B, Wagner G) Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo
5. von Schweinitz D, Byrd DJ, Hecker H et al (1997a) Efficiency and toxicity of Ifosfamide, Cisplatin and Doxorubicin in the treatment of childhood hepatoblastoma. Eur J Cancer 33: 1243–1249
6. von Schweinitz D, Hecker H, Schmidt-von-Arndt G et al (1997b) Prognostic factors and staging systems in childhood hepatoblastoma. Int J Cancer 74: 593–599

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