Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und
der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

AWMF-Leitlinien-Register Nr. 025/010 Entwicklungsstufe: 1 + IDA

Keimzelltumoren

1. Definition und Basisinformation
* Histogenese: Keimzellen sind pluripotente Zellen; von diesen sollen sich die entsprechenden Keimzelltumoren mit embryonaler und extraembryonaler Determinierung ableiten.
* Häufigkeit: Die relative Häufigkeit aller der im Kindertumorregister erfassten Keimzelltumoren beträgt 2,9%.
* Inzidenz: 0,7/100 000/Jahr
* Ätiologie: Assoziation zu Einflüssen durch Schwerindustrie vermutet. Bei Hodentumoren ist Kryptorchismus in 5% der auftretenden Neuerkrankungen als Risikofaktor bekannt.
* Genetische Prädisposition: Es besteht eine starke Assoziation zwischen Gonadoblastomen und Dysgerminom (seltener auch anderweitigen Keimzelltumortypen). Vereinzelt werden Dottersacktumor und Osteosarkom beim selben Patienten beobachtet. Chromosomale Aberrationen am langen und kurzen Arm von Chromosom 1, dem langen Arm von Chromosom 6 und Veränderungen bei den Geschlechtschromosomen sind häufig, ohne dass sich bisher eine Korrelation zwischen Zytogenetik, Histologie und Primärlokalisation hat herstellen lassen (10).
* Altersverteilung: Altersgipfel im ersten Lebensjahr (2,5/100 000 Kinder) mit starker Abnahme bis zum Alter von vier Jahren, zweiter flacher Altersgipfel zwischen dem achten und 14. Lebensjahr (0,3/100 000 Kinder). Lokalisation und Alter korrelieren unabhängig voneinander mit der Histologie. Maligne Tumoren sind am häufigsten zwischen dem ersten und vierten Lebensjahr und nach dem zehnten Lebensjahr.
* Geschlechtsdisposition: Verhältnis von Mädchen zu Jungen beträgt 1 : 0,8. Deutliche Mädchenwendigkeit (4:1) bei Steißbeintumoren, deutliche Knabenwendigkeit bei Lokalisation im ZNS (2:1).
* Lokalisationen: Unabhängig von der Histologie: Ovar 26%, Steißbein 24%, Hoden 18%, ZNS 18%, andere 13%.

2. Klassifikation und Stadieneinteilung
Weitgehend durchgesetzt hat sich die histologische Einteilung der Keimzelltumoren entsprechend der WHO-Klassifikation: testikuläre Keimzelltumoren nach Mostofi und Sobin 1977, ovariale Keimzelltumoren nach Serov et al. 1973 und für intrakraniale Keimzelltumoren nach Kleihues et al. 1993. Diese Klassifikationen enthalten die homologen Tumorentitäten. Für die übrigen Lokalisationen gibt es keine gesonderte Klassifikation. Die Teratome werden meist nach dem Grading von Gonzalez-Crussi eingeteilt. Histopathologisch sind reine Keimzelltumoren unterteilt in absteigender Malignität: 1. Choriokarzinom, 2. embryonales Karzinom, 3. Dottersacktumor, 4. Germinom, 5. Teratom (immatur und matur). 30% aller Keimzelltumoren enthalten mehr als eine der vorgenannten histologischen Entitäten. Die Therapie richtet sich immer nach der Einzelkomponente mit der höchsten Malignität. In seltenen Fällen können Keimzelltumoren (Teratom) maligne Transformationen (z.B. Neuroblastom, Nephroblastom) enthalten. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation. Parallel wird für die Hodentumoren die modifizierte Lugano-Klassifikation und für die Ovarialtumoren die FIGO-Einteilung herangezogen. Die Stratifikationskriterien für die Behandlungsintensität berücksichtigen Lokalisation, Stadium und Histologie.

3. Leitsymptome
Bei Lokalisation im ZNS
Hirndrucksymptomatik mit Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Parinaud-Syndrom, Ausbildung einer Hemiparese, Gangstörung, Visusbeeinträchtigungen, Doppelbilder, Diabetes insipidus, Pubertas praecox.

Ovar
Zunahme des Bauchumfanges, unklare oder akute abdominale Schmerzen, akutes Abdomen.

Hoden
Schmerzlose Schwellung mit und ohne Hydrozele. In 5% anamnestisch Kryptorchismus.

Steiß
Keimzelltumoren der Steißbeinregion können exophytisch (60%) oder endophytisch (40%) wachsen. Große exophytisch wachsende Tumoren prädisponieren zu Frühgeburtlichkeit bzw. können ein Geburtshindernis darstellen; sie neigen zur Ruptur. Endophytisch wachsende Tumoren werden postnatal durch Gesäßschwellung oder verdrängendes Wachstum symptomatisch.

Tumoren anderer Lokalisation
Sie verursachen Symptome entsprechend ihrer Ursprungslage.

4. Initiale Diagnostik
Verfahren zur Diagnose des malignen Tumors
Labor
Notwendig: spezielle Tumormarker (2) Alpha 1-Fetoprotein, beta-HCG im Serum. Im Einzelfall nützlich: LDH

Spezielle Diagnostik bei Hirntumoren
Notwendig: Liquorzytologie, Alpha 1-Fetoprotein und beta-HCG, auch im Liquor
Im Einzelfall nützlich: GNRH, TRH, Synactentest, freies Thyroxin und Prolaktin, Serum-Östradiol bzw. Testosteron, LH, FSH, Serum IGF1 und/oder IGF-BP3, 24-Std.-Urin auf GH.

Apparative Diagnostik der Primärtumorregion
ZNS
Notwendig: MRT kraniospinal
Im Einzelfall nützlich: ophthalmologische Kontrolle, EEG

Ovar
Notwendig: Sonographie und MRT

Hoden
Notwendig: Sonographie, wenn möglich, mit Farbdoppler
Im Einzelfall nützlich: MRT

Steiß
Notwendig: Sonographie, wenn möglich, mit Endosonographie und MRT, Blasen- und Mastdarmmanometrie

Andere Lokalisationen
Entsprechend Ursprungsort Sonographie und/oder MRT

Verfahren zum prätherapeutischen Staging bzw. zur Therapiewahl
Kopf
Notwendig: spinales MRT, Tumormarker AFP und beta-HCG, Liquorzytologie

Alle extrakranialen Lokalisationen entsprechend Alter und Primärsitz
Notwendig: Sonographie und/oder MRT
Im Einzelfall nützlich: Röntgen-Thorax in zwei Ebenen bei wahrscheinlich fortgeschrittenen Tumoren, z.B. Lokalisation: Steiß, Alter > 6 Monate oder Lokalisation Hoden. Skelettszintigraphie bei nachgewiesenen distanten Metastasen

Histopathologische Diagnostik
Histopathologische Aufarbeitung von Biopsie- und Operationspräparaten unbedingt erforderlich
Notwendig: Paraffin-Histologie
Im Einzelfall nützlich: Immunhistochemie. Bei reifen Teratomen nicht erforderlich

5. Therapie
Rationale (Prinzip und Entwicklung der Therapiestrategie)
Bei malignen Keimzelltumoren ist die systemische Therapie in Verbindung mit Lokaltherapie Standard; die Fünfjahres-Überlebensrate ohne Chemotherapie bei extrakranialer Lokalisation und nicht-organbegrenzter Erkrankung liegt bei etwa 10%, bei Lokalisation im Bereich des zentralen Nervensystems nach rein chirurgischer Intervention unabhängig von der Histologie etwa 2-3%. Heute favorisiert: Klinische Diagnose durch Bildgebung und Tumormarker. Primäre Resektion bei eindeutiger Begrenzung auf das Ursprungsorgan. Bei organüberschreitenden Tumoren und/oder Entdeckung von Metastasen präoperative Chemotherapie mit dem Ziel, eine vollständigen Resektion zu erleichtern (speziell ZNS und kleines Becken) (4, 5, 6). Bei ZNS-Lokalisationen beinhaltet die Therapiestratifizierung auch strahlentherapeutische Maßnahmen (1, 3). Die ungünstigste Prognose haben intrakraniale tumormarkerproduzierende Tumoren (65%) (2), die günstigste Hodentumoren (99%) (7, 8). Als therapiebedingter Prognosefaktor hat sich die komplette/inkomplette Tumorresektion gezeigt (6). Die Rate kompletter Resektionen ist durch präoperative Chemotherapie bei allen organüberschreitenden Tumoren zu verbessern. Metastasenchirurgie ist nur bei persistierenden Metastasen nach vorangegangener Chemotherapie erforderlich (4).

Chemotherapie
Die Chemotherapie wird grundsätzlich als Kombinations-Chemotherapie, bestehend aus drei - seltener aus zwei - Zytostatika, verabreicht und enthält als wichtigste Substanz Cisplatin. Weitere hochwirksame Zytostatika sind Etoposid, Ifosfamid, Vinblastin und Bleomycin sowie Carboplatin als Alternative zu Cisplatin. Als wirksam haben sich Acto D, Cyclophosphamid, MTX und Adriamycin erwiesen. Die Begleittherapie entspricht den allgemein anerkannten Standards der supportiven Therapie in der Pädiatrischen Onkologie.

Lokaltherapie
Chirurgische Therapie
Primäre Resektion: bei organbegrenzten tumormarkernegativen Tumoren oder bei regionaler Ausbreitung tumormarkerpositiver Tumoren nur dann, wenn trotz onkologischer Radikalität eine Mutilierung vermieden werden kann. Bei fortgeschrittenen tumormarkernegativen Tumoren Klärung der Artdiagnose durch Biopsie und verzögerte Resektion nach neoadjuvanter Chemotherapie oder Bestrahlung, so weit noch residualer Tumor nachweisbar. Bei Hodentumoren primär hohe inguinale Semikastration unverzichtbar, bei Ovarialtumoren Tumorovarektomie (mit Kontrolle des kontralateralen Ovars).

Strahlentherapie
Germinome sind unabhängig von der Lokalisation strahlensensibel und erhalten bei Sitz im Zentralnervensystem eine Radiatio der kraniospinalen Achse. Dosierung: 24 Gy kraniospinale Achse, gefolgt von einer lokalen Tumoraufsättigung 433 bis 40-45 Gy. Sezernierende Keimzelltumoren, maligne Teratome erhalten nach Chemotherapie ebenfalls eine Strahlenbehandlung der kraniospinalen Achse von 35-36 Gy, gefolgt von einer lokalen Tumoraufsättigung bis 50-54 Gy. Mature Teratome erhalten bei unvollständiger Resektion eine Strahlenbehandlung der erweiterten Tumorregion bis 50 Gy. Die Therapie sollte nach Möglichkeit unter Studienbedingungen (z.B. im Rahmen der SIOP-Studie zur Behandlung intrakranialer Keimzelltumoren) durchgeführt werden. Bei Kindern mit anderen Lokalisationen wird zum Erhalt der Fertilität und des Wachstums die Chemotherapie zur Behandlung von organüberschreitenden Tumoren bevorzugt. Bei Residualtumoren ist in Abhängigkeit von der Histologie eine zusätzliche Strahlenbehandlung zu erwägen.

Modifikation der Therapie
Besonderheiten bei der Behandlung von Teratomen
Bei ovarialen Teratomen gilt als Besonderheit die peritoneale Absiedlung von Teratomgewebe (sog. Gliomatosis peritonei). Es handelt sich dabei meist um eine gliöse Aussaat von Tumorzellen in Form kleiner Gliaknoten. Die Prognose dieser Veränderungen ist gut, meist zeigen sie eine Ausreifung unter Chemotherapie. Große Knoten sind operativ zu entfernen und verbleibende kleine Herde sind engmaschig nachzukontrollieren (5).

Rezidivtherapie
Ein neuer Behandlungsansatz mit kurativen Aspekten besteht bei Rezidivpatienten in einer kombinierten Thermo-/Chemotherapie, die entweder als Rezidivtherapie in Kombination mit Platin-haltigen Regimen angewandt oder bei verzögertem Ansprechen zur Therapieintensivierung benutzt wird in Abhängigkeit von Vorbehandlung, Tumorausdehnung, Lokalisation und Patientenalter. Da bei Kindern mit rezidivierten Keimzelltumoren die lokale Tumorkontrolle das Hauptproblem darstellt, haben rein chemotherapeutische Behandlungsregime mit POMP oder ACE, oder gar Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzell-Kom-ponenten, bisher keine langfristigen Remissionen erbracht. Entsprechend den vorhandenen Publikationen ist eine Hochdosistherapie nur bei vorher erreichter kompletter Remission sinnvoll.

Therapieschema in Deutschland der GPOH
Studie MAKEI 96 für extrakraniale Lokalisationen sowie Teratome (4, 5, 6) und SIOP CNS GCT 96 (1, 3) für Lokalisationen im zentralen Nervensystem, für Hodentumoren MAHO 98 (7, 8).

6. Zukünftige Entwicklungen
Zur Intensivierung der Therapie wie auch in Rezidivsituationen wird zusätzlich eine kombinierte Thermo-Chemotherapie eingesetzt werden (11). Zusätzliche molekulare Diagnostik durch komparative genomische Hybridisierung zur Eruierung neuer Prognoseparameter, z.B. die Bewertung des Isochrom 12p, die Bedeutung der Aberrationen am kurzen und langen Arm von Chromosom 1 sowie des langen Arms von Chromosom 6 soll etabliert werden. Für die malignen Hirntumoren ist ein internationales Protokoll eingeführt worden (SIOP CNS GCT 96), in dem die Frage der Risikostratifizierung auch für diese Lokalisation geprüft werden soll.

7. Verlaufsdiagnostik
Während der Therapie empfehlen sich zur Verlaufsdiagnostik vor und nach jedem Chemotherapieblock die Messung der Nierenfunktionsparameter zur Erkennung einer Nierenfunktionsstörung und die Untersuchungen der Hörfunktion. Bei Hirntumoren ist postoperativ die endokrinologische Diagnostik zu wiederholen. Die Messung des Tumormarkers AFP und/oder ß-HCG bei initialer Erhöhung ist effizient zur Beurteilung des Therapieansprechens. Die zusätzliche bildgebende Diagnostik richtet sich nach den primär erhobenen Befunden und kann bei gemischten Keimzelltumoren für den Teratomanteil ein diskordantes Tumorverhalten aufzeigen.

8. Nachsorge
Die Tumornachsorge beinhaltet die Tumormarker- sowie Ultraschalluntersuchungen oder auch andere bildgebende Verfahren zur Kontrolle der primären Tumorregion unter Berücksichtigung der Lokalisation. Zur allgemeinen Nachsorge gehören entsprechend der verabreichten Medikamente regelmäßige Kontrollen des Serum-Kreatinins und Phosphats, der Hörfunktion (Cisplatin) und der Lungenfunktion (Bleomycin). Die Nachsorgekontrollen sind zunächst monatlich. Bei unauffälligem Befund innerhalb der ersten sechs Monate ist dann eine schrittweise Verlängerung der Intervalle auf zwei bzw. drei Monate angezeigt.

9. Risiken der Zweittumorentstehung
Das Zweittumorrisiko ist bei Kindern mit Keimzelltumoren gering. Von 1132 evaluierten Patienten entwickelten sechs eine AML/MDS, von denen fünf einen auffälligen Karyotyp aufwiesen (z.B. Monosomie 7). Andere Erkrankungen wurden bisher nicht beobachtet (9).

Literatur

1. Bamberg M, Kortmann RD, Calaminus G, Becker G, Meisner C, Harms D, Göbel U (1999) Radiation therapy for intracranial germinoma: results of the German cooperative prospective trials MAKEI 83/86/89. J Clin Oncol 17(8): 2585-2592
2. Blohm ME, Vesterling-Hörner D, Calaminus G, Göbel U (1998) Alpha 1-feto-protein (AFP) reference values in infants up to 2 years of age. Pediatr Hematol Oncol 15(2): 135-142
3. Calaminus G, Andreussi L, Garre ML, Kortmann RD, Schober R, Göbel U (1997) Secreting germ cell tumors of the central nervous system (CNS). First results of the cooperative German/Italian pilot study (CNS sGCT). Klin Pädiatr 209(4): 222-227
4. Calaminus G, Schneider DT, Bökkerink JP, Gadner H, Willers R, Harms D, Göbel U (2003) The prognostic value of tumor size, metastases, extension into bone and tumor marker increase in children with malignant sacrococcygeal germ cell tumors. A prospective evaluation of 76 patients treated in the German cooperative protocols MAKEI 83/86, and MAKEI 89. J Clin Oncol 21(5): 781-786
5. Göbel U, Calaminus G, Engert J, Kaatsch P, Gadner H, Bökkerink JP, Hass RJ, Waag K, Blohm ME, Dippert S, Teske C, Harms D (1998) Teratomas in infancy and childhood. Med Pediatr Oncol 31(1): 8-15
6. Göbel U, Schneider DT, Calaminus G, Jürgens H, Spaar HJ, Sternschulte W, Waag K, Harms D (2001) Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors: a prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89. J Clin Oncol 19(7): 1943-1950
7. Haas RJ, Schmidt P (1995) Testicular germ-cell tumors in childhood and adolescence. World J Urol 13: 203-208
8. Schmidt P, Haas RJ, Göbel U, Calaminus G (2002) Results of the German Studies (MAHO) for Treatment of Testicular Germ Cell Tumors in Childhood. Klin Pädiatr 214(4): 167-172
9. Schneider DT, Hilgenfeld E, Schwabe D, Behnisch W, Zoubek A, Wessalowski R, Göbel U (1999) Acute myelogenous leukemia after treatment for malignant germ cell tumors in children. J Clin Oncol 17(10): 3226-3233
10. Schneider DT, Schuster AE, Fritsch MK, Calaminus G, Harms D, Göbel U, Perlman EJ (2001) Genetic analysis of childhood germ cell tumors with comparative genomic hybridization. Klin Pädiatr 213(4): 204-211
11. Wessalowski R, Kruck H, Pape H, Kahn T, Willers R, Göbel U (1998) Hyperthermia for the treatment of patients with malignant germ cell tumors: a phase I/II study in ten children and adolescents with recurrent or refractory tumors. Cancer 82(4): 793-800

Verfahren zur Konsensbildung

©: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie